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CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場( 二 )

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最先抓住CAR-T風口的是諾華 ， 其研發的Kymriah于2017年8月31日獲批 ， 成為首款上市的CAR-T藥物 。 不過 ， Kymriah并沒有獨占這個市場太長時間 ， 僅僅兩個月后 ， FDA就批準吉利德的Yescarta上市 。
對比兩款產品 ， 他們靶點相同均靶向CD19靶點 ， 但卻采取了完全不同的設計方式 ， 也分別布局兩種并不相同的適用癥 。
在這里我們有必要介紹一下CAR-T細胞的組成結構 。 一個CAR-T細胞主要有4部分組成：抗原受體結構、Spacer結構域、跨膜結構域、共刺激分子序列 。
CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場
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圖：CAR-T細胞的結構 ， 來源：光大證券
在這些組成中 ， 抗原受體結構、Spacer結構域、跨膜結構域主要負責構建CAR-T細胞的結構 ， 而CAR-T細胞能發揮怎樣的效能 ， 則主要由共刺激分子序列所決定 。 簡單而言 ， 共刺激分子序列就相當于CAR-T細胞的“發動機” ， 決定了藥物的最終療效 。
縱觀整個CAR-T發展史 ， 根據“發動機”的差異 ， CAR-T技術出現了5代產品 。
第一代是最原始的“發動機” ， 只含有CD3ζ信號傳導域 ， 并沒有安裝“氮氣”共刺激分子 ， 因此T細胞體內存活時間太短 ， 無法持續抗癌；第二代產品則是吸取了第一代的教訓 ， 增加了“氮氣”共刺激分子 ， 目前所有獲批的CAR-T產品都是基于第二代技術 。
第三代技術相當于第二代的升級版 ， “氮氣”共刺激分子數量由1個增至2個 ， 雖然活化速度更快了 ， 但同時也更容易出現“失控”的副作用；第四代技術增加了新型“氮氣”IL-12細胞因子 ， 有望進一步強化免疫應答；第五代技術則是“氮氣”技術的進一步升級 。
CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場
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圖：五代CAR的結構對比 ， 來源：招銀國際
【CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場】Kymriah與Yescarta最大的不同正源自共刺激分子的差異 。 Kymriah采用的“氮氣”是4-1BB ， Yescarta采用的“氮氣”是CD28 ， 兩種“氮氣”各有利弊 ， CD28比4-1BB擁有更快的活化速度和強度 ， 但同時CD28也有更高的幾率導致“車禍”細胞因子風暴（CRS）的發生 。
除這兩種“氮氣”外 ， CAR-T技術還擁有多種其他選擇 ， 但截止目前并沒有相關CAR-T產品的誕生 。
CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場
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圖：各種不同的共刺激分子 ， 來源：招銀國際
Kymriah與Yescarta上市的2017年 ， 被視作CAR-T療法的商業化元年 ， 兩款產品均在此后數年持續迅猛的增長勢頭 。
03海外：各適用癥被不斷覆蓋
2020年之后 ， CAR-T療法百花齊放 ， 各種不同的產品開始集中上市 ， FDA批準上市療法的數量也由2款增至6款 。
截止目前 ， CAR-T療法的爭奪依然局限于血液瘤 ， 主要分為淋巴瘤、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、多發性骨髓瘤（MM）三大類別 ， 涉及CD19和BCMA兩大靶點 。 CD19靶點涵蓋淋巴瘤和ALL ， 而BCMA則是MM的主要靶點 。
這其中 ， 淋巴瘤是最大的市場 ， 據世界衛生組織統計 ， 全球每年新增淋巴瘤患者35萬人 ， 但死亡人數就超過20萬 ， 可見淋巴瘤預后之低 。 淋巴瘤亞型較多 ， 大B細胞淋巴瘤（LBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）生長速度較快 ， 惡性化程度高 ， 而邊緣區淋巴瘤病情發展較慢 ， 病程較長 。 因此 ， LBCL、MCL和FL成為CAR-T療法的核心研究方向 。
CAR-T簡史：中國創業藥的關鍵戰場
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圖：淋巴瘤分類 ， 來源：光大證券
作為一種新型療法 ， CAR-T在最開始獲批的時候 ， 只能作為末線療法補充治療 ， 因此適用CAR-T療法的患者大多已經無藥可用 。 但隨著CAR-T藥企不斷通過臨床試驗向市場證明自身的價值 ， 這項療法逐漸在在癌癥治療中扮演者更重要的角色 。