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化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標( 二 )

健康知識養生常識


用藥情況
17例入組患者均接受了至少2劑納武利尤單抗治療 。 從最近一次化療到納武利尤單抗用藥的中位間隔時間為2.6（范圍1.1-17.5）個月 。 患者接受了中位3（范圍2–46）劑納武利尤單抗治療 。
獲益情況
圖1展現了1例患者的臨床病程 ， 患者達到PR ， 中位持續時間為90.1周 。 在其余16例患者中 ， 3例患者最佳獲益為SD ， 中位持續時間為11.7（范圍5.9-68.4）周 ， 1例患者SD持續時間為68.4周 。 12例患者評估為疾病進展（PD） ， 1例無法評估 。 PD患者接受了中位3（范圍2-10）劑納武利尤單抗治療 。 1例持續PR患者納武利尤單抗治療前接受過4線（14個周期）化療 ， 另1例持續SD患者接受過3線（8個周期）化療和口服依托泊苷治療 。 治療獲益、組織學類型和轉移部位之間沒有顯著關聯 。 對9例患者根據irRECIST標準進行了評估 。 最佳獲益為1例患者達到irPR ， 其次是4例irSD ， 4例irPD 。 中位PFS為1.5（范圍0–23.6）個月 ， 中位OS為4.1（范圍1.6–29.8）個月 。 1年和2年生存率分別為27%和13% 。 Kaplan-MeierOS曲線如圖2所示 。
化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標
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圖1.PR患者影像學檢查和甲胎蛋白水平
化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標
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圖2.Kaplan-MeierOS曲線
不良反應（AEs）
既往接受過多線治療的GCT患者可以耐受納武利尤單抗治療 。 表2展現了納武利尤單抗治療相關AEs 。
化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標
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表2.治療相關AEs
未觀察到4級AEs 。 2例患者出現3級AEs ， 分別為低磷血癥和腫瘤快速進展 ， 后者可能是疾病本身發展的過程 ， 然而 ， 不能完全排除納武利尤單抗導致的超進展 。 除了超進展患者 ， 沒有其他患者因AEs停用納武利尤單抗 。
生物標志物
13例患者同意進行生物標志物檢測 。 在這些患者中 ， 8例和12例患者的腫瘤樣本分別可用于基因檢測和PD-L1IHC檢測 。 關于PD-L1IHC ， 2例樣本可評估腫瘤細胞不足 ， 10例可進行PD-L1染色 。 在這些患者中 ， 7例樣本為原發灶 ， 3例為化療后的轉移灶 。 所有樣本均在化療前后獲得 ， 而非納武利尤單抗治療前 。 IHC顯示3例患者（30%）PD-L1陽性；在這些患者中 ， 最佳獲益為1例SD ， 2例PD 。 2例患者PD-L1陰性 ， 1例持續PR（中位90.1周） ， 1例持續SD（中位68.4周） 。 基因檢測結果顯示 ， 所有樣本都存在非同義突變 。 中位非同義突變個數為16（范圍8–81） ， 3例SD患者（平均10.3個突變）和4例PD患者（平均20.3個突變）之間沒有顯著差異 。 相比之下 ， 持續PR患者檢出高達81個突變 。
討論
大多數GCT患者可以通過一線標準化療和后續手術治愈 ， 但有些患者可能會復發 ， 需要補救性治療 。 盡管標準或高劑量的補救性化療可以治療大部分首次復發的患者 ， 但對于在這之后復發的患者沒有既定的化療方案 。 此外 ， 關于酪氨酸激酶或mTOR抑制劑單藥治療的早期研究結果并不樂觀 。 在這種情況下 ， 以PD-L1或PD-1抑制劑為代表的免疫治療可以為一部分GCT患者提供治療靶點；然而 ， 兩項GCT臨床研究表明這些抗體臨床效應有限 。 相比之下 ， 一項關于抗PD-1抗體帕博利珠單抗的研究顯示 ， 2/12例難治性GCT患者實現持續SD（分別為19和28周） 。 最近 ， 另一項關于帕博利珠單抗的II期試驗顯示 ， 3/12例既往接受過多線治療的GCT患者實現持續SD（范圍4.5–10.9個月） 。 盡管幾例患者實現持久獲益 ， 但令人失望的是 ， 這兩項研究中沒有患者達到部分或完全緩解 。 因此 ， 我們進行了一項新的II期試驗 ， 以探索納武利尤單抗（另一種抗PD-1抗體）在二線及以上化療后復發的GCT患者中的療效和安全性 。 既往接受過多線治療的患者納武利尤單抗耐受情況良好；1例達到PR ， 3例達到SD ， 中位持續時間為11.7（范圍5.9-68.4）周 。 值得注意的是 ， PR和SD患者的最長獲益持續時間分別為90.1和68.4周 。 雖然獲益于納武利尤單抗治療的患者比例很低 ， 但研究結果表明 ， 如果存在有效的生物標志物可以預測療效 ， 納武利尤單抗值得考慮 。