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化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標

健康知識養生常識

本研究納入了17例既往接受過二線及以上化療的難治性原發性成人生殖細胞腫瘤（GCT）患者 ， 探索了納武利尤單抗治療的療效和安全性 。 對可及的腫瘤樣本進行了PD-L1檢測和275個癌癥相關基因檢測 。 按組織學分類 ， 14例患者為非精原細胞瘤 ， 3例為精原細胞瘤 。 這些患者既往接受過中位3（范圍2-5）線化療 ， 其中3例患者接受過高劑量化療 。 患者接受了中位3（范圍2–46）劑納武利尤單抗治療 。 1例患者達到部分緩解（PR） ， 持續90周；3例達到疾病穩定（SD） ， 其中1例持續68周 。 納武利尤單抗耐受性良好 ， 僅有2例患者出現3級不良反應 。 PD-L1表達與治療獲益無相關性 。 1例持續PR患者TMB-H 。 盡管一小部分化療難治性生殖細胞腫瘤患者可能獲益于納武利尤單抗治療 ， 但PD-L1不能可靠地預測療效 ， TMB是潛在生物標志物 。
研究背景
GCT對化療高度敏感 ， 高達80%的晚期GCT患者可以通過化療和手術治愈 。 即使GCT患者在初次化療后復發 ， 也可以接受二線標準劑量或高劑量化療；然而 ， 對于多次復發的GCT患者 ， 目前還沒有明確的治療方案 。 在這種情況下 ， 最有效的治療方案是吉西他濱+奧沙利鉑+紫杉醇聯合治療 ， 隨后手術治療 。 然而 ， 只有10-15%的患者通過這種方案獲得長期生存 ， 一項化療單藥薈萃分析顯示 ， 多次復發的GCT患者無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別只有1.0和4.7個月 。 此外 ， 研究表明 ， 酪氨酸激酶或mTOR抑制劑單藥療效不佳 。
鑒于現有的化療藥物和分子靶向藥物對耐藥GCT療效不佳 ， 目前正在開發幾種新型療法 。 靶向PD-1和PD-L1通路的檢查點抑制劑是用于GCT治療的潛在藥物 。 帕博利珠單抗是一種靶向PD-1的人源化單克隆抗體 ， 廣泛用于治療黑色素瘤和非小細胞肺癌 。 以帕博利珠單抗為代表的治療方案改善了PD-L1高表達腫瘤的獲益情況 。 PD-L1表達在GCT患者中已被報道 ， 這些治療方案對GCT患者也可能有效 。
一些病例報道顯示 ， GCT患者獲益于帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療 ， 提示PD-L1是治療的主要靶點 。 據我們所知 ， 目前還沒有已發表的關于納武利尤單抗（另一種廣泛使用的抗PD-1抗體）對難治性GCT的療效的臨床研究 。
因此 ， 我們開展了一項多中心II期研究 ， 探索納武利尤單抗單藥在二線及以上化療后復發的耐藥GCT患者中的療效和安全性 。
研究方法
本研究納入了17例既往接受過二線及以上化療的難治性原發性成人GCT患者 。 納武利尤單抗給藥方案為240mg ， 每2周一次 ， 持續30分鐘 ， 直至出現疾病進展或產生不可接受的毒性 。 對可及的腫瘤樣本進行了PD-L1檢測和基因檢測 。 主要終點為總緩解率（ORR ， 根據RECIST1.1） ， 次要終點為緩解持續時間、ORR（根據免疫相關RECIST（irRECIST））、PFS和OS 。
研究結果
患者特征
17例患者入組了這項研究 ， 表1總結了患者特征 。
化療難治性生殖細胞腫瘤患者獲益免疫單藥，TMB或為潛在預測指標
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表1.患者特征
患者中位年齡為34（范圍18-60）歲 ， 只有1例患者為女性 。 按組織學分類 ， 14例為非精原細胞瘤 ， 3例為精原細胞瘤 。 12例患者的原發部位為性腺（1例卵巢GCT） ， 其余5例為性腺外GCT ， 其中3例位于縱隔 。 這些患者既往接受過中位3（范圍2-5）線化療 ， 其中3例患者接受過高劑量化療 。 7例患者（41%）接受過4線以上化療 。 中位化療周期為12（范圍5-30） ， 10例患者（59%）接受了超過10個周期的化療 。 納武利尤單抗治療前的常見轉移部位包括14例肺 ， 4例腹膜后淋巴結 ， 8例其他淋巴結；5例有肝轉移 ， 3例有骨轉移 。 以下腫瘤標志物升高：6例僅AFP ， 9例僅hCG ， 2例這兩種標志物均升高 。 9例患者（53%）ECOG體能狀態評分為0 ， 8例患者為1 。