CD：肺癌為何會對一代又一代的EGFR-TKI耐藥？這個研究破案了！( 二 ) _健康小知識

研究人員對AXL和RAD18的關系進行了探究，發現AXL能與RAD18結合，增強RAD18的類泛素化，減少RAD18的泛素化，因而增強RAD18對PCNA的單泛素化修飾，進而啟動易錯旁路途徑。
接著，研究人員檢測了TKI治療后肺癌的基因組變化情況，發現TKI誘導了DNA的堿基改變，耐藥突變T790M開始出現。 AXL的表達水平和肺癌的突變負擔呈正相關，過表達AXL能增加T790M突變頻率，使用抗AXL抗體處理肺癌細胞，可顯著降低T790M突變的豐度。
這些結果表明， AXL促進了TKI對肺癌誘導的RAD18和TLS聚合酶表達上調，激活了易錯旁路途徑，加速了耐藥突變的產生。

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AXL能提高T790M耐藥突變頻率，抗AXL抗體可顯著降低T790M突變
對AXL調控的通路進行分析，研究人員發現AXL能影響肺癌細胞的核苷酸代謝，主要是嘌呤、組氨酸和谷氨酰胺途徑。由于DNA的復制取決于脫氧核苷酸池[8] ，研究人員推測， AXL可能還通過核苷酸代謝，進一步增強誘變作用。
研究人員分別過表達和敲除AXL ，發現肺癌細胞嘌呤代謝相關基因的表達，以及嘌呤合成途徑中的代謝物也相應地發生變化。同位素標記實驗顯示， AXL加速了嘌呤的合成。
【CD：肺癌為何會對一代又一代的EGFR-TKI耐藥？這個研究破案了！】MYC是AXL的轉錄靶點，在肺癌中， MYC的表達和AXL呈正相關，而MYC能調控嘌呤合成酶。因此，研究人員得出結論， AXL通過激活MYC促進嘌呤合成，進而增強肺癌的獲得性突變。
最后，研究人員開發出了一種抗AXL抗體，分別在體內外檢測抑制AXL對TKI療效的增強作用。
在EGFR-TKI的治療中聯用抗AXL抗體，肺癌細胞的AXL、RAD18和TLS聚合酶表達下調，凋亡增加，耐藥細胞減少。動物實驗表明，相比于單藥治療后出現復發，肺癌小鼠在聯合用藥后完全無復發。抗AXL抗體能抑制肺癌的TKI耐藥，消除復發。

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EGFR-TKI治療聯用抗AXL抗體能抑制肺癌生長，防止復發
總的來說，研究人員發現暴露于EGFR-TKI后，肺癌細胞激活了GAS6-AXL途徑， AXL同時通過非轉錄和轉錄這兩種方式促進耐藥突變的產生。非轉錄方式通過增強類泛素化和減少泛素化激活RAD18 ， RAD18招募TLS聚合酶啟動易錯旁路途徑。轉錄方式通過激活MYC促進嘌呤合成，進而使肺癌細胞的核苷酸庫失衡。
這項研究不僅揭示了肺癌在EGFR-TKI治療后出現耐藥的機制，也用實驗證明靶向AXL是消除EGFR突變型肺癌耐藥的一個潛在策略。

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參考文獻
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