治癌抗衰二合一？《自然》新研究揭示免疫療法還能清除衰老細胞 _健康小知識

【治癌抗衰二合一？《自然》新研究揭示免疫療法還能清除衰老細胞】·通過免疫檢查點阻斷治療，選擇性抑制PD-L1陽性衰老細胞的積累，可能成為一種比傳統抗衰老療法更有前景的治療策略。

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2017年，皮膚科頂刊《美國醫學會雜志-皮膚病學紀要》（JAMADermatology）曾發表論文，部分使用PD-1/PD-L1抑制劑的癌癥患者有了神奇的“副作用”：白發變黑。
近年來，免疫檢查點阻斷（ICB）在治療癌癥方面取得了很大進展，其中基于PD-1抗體的免疫療法已造福無數癌癥患者，也是臨床研究和新藥開發的熱門，其發現者獲得了2018年諾貝爾生理或醫學獎。如今它又有望被拓展到抗衰老治療中，改善衰老相關的非酒精性脂肪性肝炎等疾病。
11月2日，《自然》（Nature）雜志在線發表了《BlockingPD-L1–PD-1improvessenescencesurveillanceandageingphenotypes》（阻斷PD-L1/PD-1通路改善衰老（免疫）監視和衰老表型）。來自日本東京大學的MakotoNakanishi團隊研究發現， PD-L1在衰老細胞中的異質性表達，在衰老細胞累積以及與衰老相關的炎癥中起著重要作用，通過免疫檢查點阻斷來消除PD-L1陽性的衰老細胞，或許是一種頗具前景的抗衰老治療策略。

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論文截圖。
過去的研究表明，衰老細胞的積聚是與年齡相關的炎癥的主要原因。由癌基因誘導的衰老肝細胞和由損傷誘導的衰老星狀細胞，可以分別被活化的T細胞和自然殺傷細胞消除。然而，人們對自然衰老過程中免疫系統如何監控細胞衰老，以及如何利用它改善衰老過程的潛力知之甚少。
對此， MakotoNakanishi團隊利用自主開發的p16-CreERT2-tdTomato小鼠模型，探究了PD-L1在體內衰老細胞中的表達，發現PD-L1陽性細胞群在衰老細胞中顯著且特異性地增加，并且在體內隨著年齡的增長而積累。此外，在相同的細胞類型中，與PD-L1細胞相比， PD-L1陽性衰老細胞表達了更多的炎癥相關基因。也就是說，比起衰老細胞數量的簡單增加， PD-L1陽性衰老細胞的積累，可能會產生更有害的后果。
他們的研究還表明， PD-L1陰性的細胞對T細胞免疫監視敏感，而PD-L1陽性的細胞卻對此有抵抗力。作為細胞衰老相關的分泌表型， SASP通過吸引免疫細胞進入受損組織而參與衰老細胞的免疫監視，但PD-L1表達卻與較高水平的SASP相關，在機體出現SASP的情況下，也可以成功逃脫免疫監視。
團隊在自然衰老小鼠、肝臟正常或誘導的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，測試PD-1抗體的作用。結果發現，衰老細胞的免疫監視涉及CD8+T細胞，抗PD-1治療可以減少衰老細胞總數以及PD-L1陽性細胞群，以活化CD8+T細胞的方式，改善多種疾病衰老相關表型。比如，和衰老相關的肺泡體積增加、肝脂質沉積、握力下降和運動技能下降，均得到了顯著改善。
而且和傳統抗衰老藥物ABT263（小分子Bcl-2抑制劑）相比，抗PD-1治療對于非酒精性脂肪性肝炎的發病機制更有效，在改善肝脂肪變性方面更突出。清除PD-L1陽性衰老細胞，可以增加肝臟低密度脂蛋白（LDL）分泌，減少非酒精性脂肪性肝炎進展中的脂質積累。
此前，已有研究表明，阻斷PD-L1/PD-1通路，可以減少阿爾茨海默病模型的病理變化并改善認知障礙。 MakotoNakanishi團隊希望可以通過同樣的免疫檢查點阻斷法，開發出比傳統療法更有前景的抗衰老治療策略。
針對抗PD-1藥物副作用方面的報道，比如長期服用可能誘發全身性自身免疫性疾病，或是增加肝癌負擔，研究團隊表示，在他們試驗的短期治療（三周抗PD-1治療）中，沒有觀察到這些效應。團隊認為， “為了控制年齡相關疾病的免疫治療，可能有必要通過考慮增強的免疫清除、急性炎癥的耐受性和組織修復的速度之間的平衡，以及減少給藥的劑量和頻率，來優化每種治療的使用。 ”