6年“長跑”！抗抑郁藥物研究終獲突破 _健康小知識

本文轉自：中國科學報

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周其岡（中）在實驗室指導學生。受訪者供圖
■本報采訪人員張晴丹
近日，《科學》發表了一項重磅研究成果——南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院教授周其岡團隊提出了一種新型快效抗抑郁藥設計。國際同行評價稱，這是“單胺假說”提出近60年來、氟西汀發現50年來，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。
值得一提的是，這篇論文的所有作者都來自中國，也是南京醫科大學作為第一通訊單位的首篇《科學》論文。博士生孫楠為第一作者，周其岡為第一通訊作者。
為了這項研究，團隊成員整整奮斗了6年。
轟動全球的重磅發現
【6年“長跑”！抗抑郁藥物研究終獲突破】抑郁癥已成為全球“痛點” ，發病率極高。尤其在新冠肺炎疫情發生以來，全球新增7000多萬名抑郁癥患者，人們對精神層面的應激反應更加敏感化。
然而，治療抑郁癥的研究一直磕磕絆絆。
1954年，第一代抗抑郁藥物異丙肼問世。它通過抑制單胺氧化酶發揮作用，但由于其靶點缺乏特異性，會導致嚴重的副作用。該藥于1961年便早早退出歷史舞臺。
接替它的是1956年研發出的第二代抗抑郁藥物丙米嗪。但后來的研究發現，該藥物同樣具有很多副作用，比如用量不當會導致中毒。
科學家在此基礎上提出抑郁癥非常經典的“單胺假說”——抑郁患者神經突觸間隙可有效利用的單胺類神經遞質濃度明顯下降；升高突觸間隙單胺遞質濃度（主要是5-HT）能發揮抗抑郁作用。
基于“單胺假說” ，美國禮來公司開發了選擇性5-羥色胺轉運子（SERT）抑制劑氟西汀，即“百憂解” ，為第三代抗抑郁藥物， 1987年一經上市便風靡全球。 “百憂解”的臨床抗抑郁效果比之前藥物都要好，是“重磅炸彈”級藥物，年銷售額超100億美元。
但該藥上市35年來未能有新的突破，其缺點也一直存在。 “用藥之后并不能立馬起效，有的患者可能服用兩三周甚至一個月才開始顯現療效。這對于那些重度抑郁癥、有自殺傾向的患者十分不利。 ”周其岡在接受《中國科學報》采訪時表示。
為解決這些問題，周其岡團隊開啟了新的征程。自2011年迸發出靈感后，他們便不斷追蹤一些蛛絲馬跡，直到2016年才正式開啟相關研究。
“我們在作文獻調研后形成了一個假說，假設SERT與神經元型一氧化氮合酶（nNOS）的耦聯在中縫背核區，它具有高度特異性，在大腦里只有這個地方存在。 ”周其岡說。
經過多年研究，他們最終破解了誘發抑郁的過程，并發現了解耦聯機制，可發揮快速抗抑郁作用。根據這個新靶點，該團隊合成了選擇性的SERT-nNOS解耦聯先導化合物ZZL-7 ，發現ZZL-7在注射后兩小時便能發揮抗抑郁作用。
這是一種全新的能快速起效的候選抗抑郁藥物。而這項研究對抑郁癥經典的“單胺假說”具有革新意義。
充分的準備
這篇論文，僅撰寫就花了4年多時間。用周其岡的話說就是， “我們真的做了充分的準備” 。
這段時間里，他們在理論基礎上不斷補充新的實驗，尋找新的證據。就在孫楠臨近博士畢業時，相關研究仍未做完。 “因為畢業的需要，學生打算投影響因子十幾分的期刊，覺得肯定夠用，但被我堅決阻止了。 ”周其岡回憶道。
周其岡認為，這么重大的研究本就是一次“長跑” ，既然做了就要把它研究透徹，不能僅僅是為了發表論文。看到導師的堅持，孫楠也逐漸堅定了信心。博士畢業后的兩三年里，他依舊沒有停止這項研究，即使去了新的工作單位，也仍在開展相關實驗。