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脊髓損傷治療新方向？《細胞報告》揭示脊髓損傷后脊髓環路重建的新規律

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北京時間2022年10月25日晚23時 ， 同濟大學宋建人團隊在CellReports雜志上發表了題為“Denovoestablishmentofcircuitmodulesrestoreslocomotionafterspinalcordinjuryinadultzebrafish”的研究論文 。
該研究系統地解析了脊髓損傷后執行快速運動的神經環路（快速V2a中間神經元模塊）先形成 ， 執行慢速運動的神經環路（慢速V2a中間神經元模塊）后形成的規律 ， 揭示了損傷后脊髓內V2a中間神經元軸突的再生規律 。
這一重建規律與發育模式相似 ， 并最終決定了運動功能的逐步恢復 ， 為未來哺乳動物脊髓損傷治療干預提供新的依據 。
脊髓損傷治療新方向？《細胞報告》揭示脊髓損傷后脊髓環路重建的新規律
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【脊髓損傷治療新方向？《細胞報告》揭示脊髓損傷后脊髓環路重建的新規律】脊髓中樞模式產生器（CPG）接受大腦下行運動命令產生有節律性的左右交替的軀體運動 ， 脊髓損傷導致腦和脊髓運動神經環路的連接中斷 ， 運動功能喪失 。 如何修復執行軀體運動的脊髓CPG環路 ， 借助于外源性運動命令進而恢復脊髓損傷后運動能力是重要的研究思路 。 而脊髓CPG環路在脊髓損傷后的重建規律和修復機制卻鮮有報道 。 實驗表明 ， 哺乳動物（半切術）和斑馬魚（橫斷術）脊髓損傷模型中 ， 運動功能的恢復關鍵依賴脊髓固有中間神經元軸突再生 ， 將大腦下行傳入和損傷前段興奮性傳遞至損傷后段 。
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作為脊髓CPG環路中同側投射的興奮性中間神經元 ， 谷氨酸能的V2a中間神經元在軀體運動的節律發生中發揮重要作用 。 課題組前期研究表明 ， 谷氨酸能的興奮性中間神經元的軸突再生對脊髓環路重建和運動恢復至關重要 。 而以V2a中間神經元為對象 ， 探究其軸突再生及與損傷后段神經元重建功能性突觸連接的方式 ， 是研究脊髓損傷后運動功能恢復機制的關鍵 。
研究團隊采用成年斑馬魚脊髓損傷模型 ， 對脊髓V2a中間神經元軸突再生規律進行了深入研究 。 首先 ， 研究者發現脊髓損傷后部分V2a中間神經元軸突能再生穿過損傷處至損傷后段 ， 并且V2a軸突的再生與運動功能的恢復呈正相關 。 進一步通過全細胞膜片鉗記錄發現 ， 損傷早期（損傷后2-3周）軸突發生再生的主要為在快速游泳中被激活的快速V2a類型；在更慢游泳速度下被激活的慢速V2a類型從損傷中、后期（損傷后4-5周至7-8周）才逐步發生軸突再生 。
行為學分析與上述V2a軸突再生規律相對應 ， 在損傷后早期動物僅恢復高頻運動方式應對所有游泳速度；損傷后晚期逐步恢復更加靈活的全頻運動方式來應對不同的游泳速度 。
結合雙通道膜片鉗記錄 ， 進一步解析了其背后的神經環路機制 。 在損傷后早期 ， 損傷前段軸突發生再生的快速V2a和損傷后段的快速和慢速V2a形成同等強度的強連接 ， 主要建立一種快速V2a驅使的單一的快速興奮性神經環路 ， 從而介導高頻運動恢復；損傷后晚期 ， 隨著慢速V2a軸突發生再生 ， 這種單一的快速興奮性神經環路調整為由損傷前段快速和慢速V2a分別驅動損傷后段快速和慢速V2a或運動神經元的模塊化興奮性神經環路 ， 繼而介導全頻運動的逐步恢復 。
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圖：斑馬魚脊髓損傷后V2a中間神經元參與的環路重建規律決定運動功能恢復的機制
團隊進一步尋找可以調控這一重建規律的關鍵因素 ， 通過基因測序和CRISPR-Cas9介導的基因敲除技術 ， 研究者發現通過干預與快速運動模塊相關的蛋白Calretinin能特異性的阻礙快速V2a軸突的再生進而阻止運動功能的恢復 。 相反地 ， 運動康復訓練能通過促進慢速V2a軸突的再生顯著加速運動功能的恢復進程 。 這一研究結果也解釋了運動康復訓練加速脊髓損傷修復的一個可能的機制 。