【癌細胞為啥能“長生不老”？《科學》研究揭開其超長端粒的秘密】▎藥明康德內容團隊編輯
2009年 ， 諾貝爾生理學或醫學獎授予三位科學家 ， 表彰他們“發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的” 。 端粒位于染色體末端 ， 是防止DNA降解的“保護帽” 。 健康細胞每分裂一次 ， 端粒就縮短一些 ， 最后當端粒不能再縮短時 ， 細胞就無法繼續分裂而死亡 。
這幾位科學家還發現 ， 細胞內有一種叫做端粒酶的蛋白負責延長端粒 ， 以防細胞過早死亡 。 端粒無法正常維持長度可導致嚴重疾病 ， 例如短端粒綜合征會導致過早衰老和死亡 。
不過 ， 有一些細胞剛好相反 ， 它們具有超長的端粒 ， 似乎可以無限分裂 ， 不停生長 。 它們就是臭名昭著的癌細胞 。

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圖片來源：123RF
黑色素瘤細胞就是典型 。 多年來 ， 科學家們在黑色素瘤細胞中觀察到了長度驚人的端粒 。 “黑色素瘤與端粒長度的維持之間有某種特殊聯系 ， ”匹茲堡大學醫學院（UniversityofPittsburghSchoolofMedicine）的JonathanAlder教授說 。 “黑色素細胞在轉化為癌細胞時 ， 突破的一大障礙就是使自己‘長生不老’ 。 一旦它做到了這一點 ， 就走向了癌癥 。 ”
科學家們還發現 ， 癌細胞中的端粒酶發揮了重要作用 。 在大多數細胞中 ， 端粒酶是沒有活性的 。 但在許多類型的癌細胞中 ， 編碼端粒酶的關鍵基因TERT含有突變 ， 并因此具有高活性 。 黑色素瘤更是其中的一把好手 ， 近3/4的腫瘤在TERT基因的啟動子區域具有非編碼突變 ， 從而促進端粒酶的產量和活性 。
令人費解的是 ， 當研究人員嘗試在黑色素細胞中制造TERT啟動子的突變 ， 卻無法重現患者腫瘤中能見到的超長端粒 。 換句話說 ， 要維持端粒長度、保持細胞永生 ， 除了TERT啟動子的突變外 ， 癌細胞還有一些別的“竅門” 。

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在Alder教授團隊最新發表在《科學》雜志的研究論文中 ， PattraChun-on博士和同事們進一步破解了黑色素瘤細胞是如何保持長端粒的 。
通過梳理癌癥突變數據庫 ， 研究團隊發現黑色素瘤細胞中 ， 有一個基因的保守區域經常有一組突變發生 。 這個基因編碼的是端粒結合蛋白TPP1 ， 負責將端粒酶拉到端粒的位置 。

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▲黑色素瘤細胞中 ， 編碼端粒結合蛋白TPP1的基因啟動子區域發現了一組常見突變（圖片來源：參考資料[1]）
Chun-on博士注意到 ， TPP1的這組突變同樣位于啟動子 ， 并會增加蛋白的表達 ， 所起作用與已知的TERT的突變驚人地相似 。
隨后 ， 當研究人員把經過突變的TPP1和TERT一起表達在細胞中時 ， 他們發現 ， 在兩種突變蛋白的協同合作下 ， 端粒顯著延長 ， 就像黑色素瘤中常見到的那樣 。

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▲TPP1啟動子突變與TERT啟動子突變合作協同延長端粒的模型（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員總結說 ， 這一發現改變了我們對黑色素瘤發病的認識 ， 有望帶來改善治療的新方法 。 通過識別癌細胞獨有的端粒維持系統 ， 全新的治療目標出現了 。
參考資料:
[1]TPP1promotermutationscooperatewithTERTpromotermutationstolengthentelomeresinmelanoma.Science(2022)Doi:10.1126/science.abq060
[2]Makingmelanomaimmortal:Pittscientistsdiscoverkeygeneticstepincancer’sracetoliveforever.RetrievedNov.11,2022fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/970330

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