基于新彈頭的KRAS(ON)-PROTAC _健康小知識

作者：藥觀海
關于RAS
RAS(KRAS ， NRAS和HRAS)是癌癥中最常見的突變基因家族，因此，大量的研究團隊嘗試尋求一種有效的RAS抑制劑超過了三十年。甚至在十年前，針對RAS抑制劑的研發毫無突破性進展，以至于RAS被稱為“undruggable” 。

文章圖片
圖1.人類癌癥中RAS突變的頻率和分布（左）KRAS、NRAS和HRAS突變在不同癌癥類型中的占比（右）
現在，隨著針對非小細胞肺癌中最常見的KRASG12C突變型共價抑制劑的成功，以及針對G12D、G12S以及G12V等突變抑制劑的涌現，還有靶向激活狀態的RAS(ON)抑制劑與針對RAS信號通路上SHP2、SOS1靶點藥物紛紛進入臨床，曾經的“不可成藥”靶點KRAS正在逆襲成為熱門靶點。
圖2.RAS信號通路及癌癥中靶向該通路的治療方法
近年來，隨著靶向蛋白降解（TPD）技術的發展，針對KRAS設計PROTAC的研發也陸續被報道（KRASG12C/G12D-PROTAC）。 PROTAC先驅Crews教授團隊報道了首個KRASG12C降解劑LC-2 。其公司Arvinas也在開展KRAS-PROTAC相關管線研發。 Dana-Farber癌癥研究所也有KRASG12C-PROTAC研究報道。對于KRASG12D-PROTAC ，百濟神州與晶銳醫藥等公司有相關披露。
今天來說點不太一樣的，基于新RAS(ON)彈頭的KRAS(ON)-PROTAC ，研發公司是BioTheryX 。
BioTheryX公司簡介
BioTheryX成立于2007年。公司致力于通過蛋白質調節劑（包括多酶抑制劑以及蛋白質降解劑）來修復蛋白質穩態，以開發出能夠改善患者生活質量的創新療法。公司專有PHMs?（蛋白穩態調節劑）技術和基于PHMs?的PROTACs技術開發其它候選藥物，加速臨床前管線的發展。公司進展最快的項目BTX-A51是一種小分子口服多激酶抑制劑，這類共靶向CK1-α（特異性白血病干細胞靶點）和轉錄激酶CDK7/9的小分子在患有急性髓系白血病（AML）的實驗小鼠中治愈率達到50% ，可能會成為AML領域幾十年來的一項重大突破。由于抑制CK1-α可以激活腫瘤抑制因子p53 ，因此， BTX-A51作為一種p53蛋白調節劑更受到關注。目前，一項調查BTX-A51晚期實體瘤和非霍奇金淋巴瘤受試者中的安全性、毒性和藥代動力學（NCT04872166）與治療復發/難治性急性髓系白血病和高危骨髓增生異常綜合征（NCT04243785）的I期臨床試驗正在進行中。
公司另一款主打產品管線BTX-1188是一種設計合理的GSPT1和IKZF1/3雙靶向分子膠降解劑，正被開發用于治療血液系統惡性腫瘤和實體瘤。公司認為，降解GSPT1（一種有前途的腫瘤學靶點）和IKZF1/3（臨床驗證的免疫調節靶點）的組合相對于僅GSPT1的降解更具有優勢。公司目前正在招募患者參加BTX-1188的1/2期臨床試驗，預計將于2023年中期獲得初步結果。
除此之外，公司也在積極布局多條PROTAC管線，尤其是KRAS-PROTAC ，其中一款KRAS-PROTAC產品BTX-2541已進入臨床前階段（筆者猜測為pan-RAS），而另一個KRAS-PROTAC項目BTX-1405目前已終止（筆者猜測為KRASG12C）。

文章圖片
圖3.智慧芽數據庫收錄Biotheryx的pipeline ， KRAS-PROTAC赫然在列
下面將對各公司的KRAS-PROTAC專利進行簡要分析。
彈頭的由來
德克薩斯大學健康科學中心的AlemayehuA.Gorfe教授在PlosOne上發表了一篇“NovelAllostericSitesonRasforLeadGeneration”的文章，報告了其通過一系列基于分子動力學模擬等計算方法，發現了KRAS上的四個變構配體結合位點。其中，口袋p1的特征最好，且由于在PDB數據庫中存在P1位點結合配體-KRAS復合物的多種晶體結構，因此p1位點被認為是一個合適的靶點。該口袋位于功能關鍵的SWITCHI（25?40位殘基）和II（60?75位殘基）并包含5?7,37?39,50?56、67和70?75位殘基。