CIR：靶向腫瘤相關巨噬細胞的CAR-T療法誕生，或能治療多種癌癥！( 二 ) _健康小知識

為了檢測內源性T細胞的應答，研究團隊使用了四聚體技術檢測識別熒光素酶優勢表位（HKP1細胞表達這個表位）的CD8+T細胞，發現與未轉輸F4.CAR-T細胞的小鼠相比，接受F4.CAR-T細胞治療的小鼠腫瘤中浸潤了更多的熒光素酶特異性CD8+T細胞。
【CIR：靶向腫瘤相關巨噬細胞的CAR-T療法誕生，或能治療多種癌癥！】以上數據表明，使用F4.CAR-T細胞進行治療不僅能夠有效清除腫瘤內TAM ，還能夠增加內源性腫瘤特異性T細胞的數量，對腫瘤進行殺傷與免疫編輯（表現為tdTomato表達降低）。

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F4.CAR-T細胞治療激發內源性T細胞免疫應答
已有研究表明， HKP1腫瘤對PD-1抑制劑治療敏感，那么F4.CAR-T細胞治療的效果與PD-1抑制劑相比如何呢？兩者是否會有協同作用？
為了探究上述問題，研究團隊為荷瘤小鼠進行了PD-1抑制劑單藥治療、F4.CAR-T細胞單藥治療以及二者聯合治療。結果顯示， PD-1抑制劑和F4.CAR-T細胞均能夠抑制腫瘤生長，但是兩者并無協同作用。這也表明， F4.CAR-T細胞和PD-1抑制劑都是通過增強內源性T細胞應答來增強抗腫瘤能力的。

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F4.CAR-T細胞與PD-1抑制劑無協同作用
CD8+T細胞對靶細胞的殺傷依賴于靶細胞表面抗原肽:MHCI復合物的存在，已有的研究結果表明在轉輸F4.CAR-T細胞后腫瘤細胞上調表達MHCI ，這可能是F4.CAR-T細胞促進內源性T細胞應答的重要機制，那么F4.CAR-T是如何促進腫瘤上調表達MHCⅠ的呢？
我們都知道，活化的CD8+T細胞可以產生大量的IFN-γ ，而IFN-γ能夠誘導MHCI的表達，因此研究人團隊猜想或許是腫瘤中活化的F4.CAR-T細胞在殺傷TAM時釋放的IFN-γ誘導腫瘤細胞上調表達MHCI 。
為了證明這個猜想，研究團隊構建了IFN-γ缺陷的F4.CAR-T細胞，并將其轉輸至荷瘤小鼠體內。結果顯示，與轉輸WTF4.CAR-T細胞相比，轉輸Ifng-/-F4.CAR-T細胞后腫瘤細胞上MHCI的表達顯著降低。這表明上述猜想是正確的。

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F4.CAR-T細胞產生的IFN-γ誘導腫瘤細胞上調表達MHCI
最后，研究團隊在兩種富含巨噬細胞的腫瘤模型（ID8卵巢癌以及胰腺癌）中測試了F4.CAR-T細胞的治療效果。結果顯示， F4.CAR-T細胞對這兩種惡性腫瘤均有治療效果，顯著地抑制了腫瘤的生長。
這些數據表明， F4.CAR-T細胞療法在多種腫瘤中均有良好的治療潛力。

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F4.CAR-T對多種惡性腫瘤均有治療效果
總而言之，這項研究成果從概念上驗證了，靶向巨噬細胞表面F4/80的CAR-T細胞可以發揮良好的抗腫瘤作用。其機制包括清除具有免疫抑制作用的TAM；上調腫瘤細胞表面的MHC ，促進內源性T細胞免疫應答。這個研究也為后續開發清除TAM的CAR-T療法提供了支撐。

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