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補體藥新靶點MASP-2：首款抗體藥商業化在即，國內上市公司奮起直追

健康知識養生常識

PREFACE
前言
補體系統是一種具有精細調控機制的蛋白質反應系統 ， 他們活化后具有酶活性 ， 輔助和補充特異性抗體 ， 介導免疫反應和炎癥反應 。 補體系統能夠對感染作出快速反應 ， 但也可介導病理性反應 。 補體成分異常、過度活化等功能障礙 ， 與疾病的發生發展相關 。
補體固有成分以非活化形式存在 ， 通過級聯酶促反應被激活 ， 現有3條補體激活途徑：經典途徑（classicalpathway,CP） ， 凝集素途徑（lectinpathway,LP）和替代途徑（alternativepathway,AP） 。 不同補體途徑被激活后 ， 均形成C3轉化酶 ， 活化C5 ， 最終形成膜攻擊復合物（MAC） ， 通過溶細胞效應而發揮重要生理和病理作用 。
在凝集素途徑中 ， 當甘露糖結合凝集素（MBL）與病原體表面的糖結構結合后 ， 與之相連的MASP-1和MASP-2相繼激活 。
激活后的MASP-2具有絲氨酸蛋白酶活性 ， 依次裂解C4和C2 ， 形成C3轉化酶 ， 再活化C5 ， 最終形成膜攻擊復合物（MAC） ， 通過溶細胞效應而發揮重要生理和病理作用 。
補體藥新靶點MASP-2：首款抗體藥商業化在即，國內上市公司奮起直追
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疾病相關的補體級聯反應（圖片來源：NatureReviewsDrugDiscovery）
簡單來說 ， 甘露聚糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶-2（MASP-2）是補體系統的凝集素信號通路的效應酶 ， 能夠激活補體系統 ， 介導了多種炎性疾病或罕見病的發展進程 。
因此 ， 抑制MASP-2的功能 ， 阻斷凝集素通路是治療相關疾病的理想策略 。 同時 ， 抑制MASP-2并不會影響到補體系統的經典信號通路 ， 不會影響免疫系統對外來感染的免疫反應 ， 能夠避免增加患者感染的風險 。
對于MASP-2靶點 ， 奧麥羅制藥的Narsoplimab已經于2020年底遞交上市申請 。 康諾亞生物CM338則是國內最先進入臨床的MASP-2單抗 。
01
奧麥羅制藥
MASP-2單抗、MASP-3單抗、小分子抑制劑
奧麥羅制藥（以下簡稱Omeros）的Narsoplimab為目前臨床進度最領先的MASP-2抗體候選藥物 ， 是一款全人源IgG4單抗 ， 正在進行造血干細胞移植相關血栓性微血管?。℉SCT-TMA）、IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、狼瘡性腎病等適應癥的多項臨床研究 。
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Narsoplimab臨床進度
針對Narsoplimab首個適應癥HSCT-TMA ， Omeros公司于今年4月在ASCO官方期刊JournalofClinicalOncology(JCO)上在線發表了Narsoplimab治療HSCT-TMA的關鍵性臨床試驗(NCT02222545)結果 。
Narsoplimab治療后患者的總緩解率為61%（基于生物學標志物和臨床狀態改善測定） ， 68%的患者達到100天生存期 。 與歷史對照相比 ， 接受narsoplimab治療的高危HSCT-TMA患者在100天時的生存率提高了接近6倍 。
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Narsoplimab主要療效終點（圖片來源：JCO）
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Narsoplimab的療效結果（A）HSCT-TMA診斷后100天的患者生存率；（B）總生存期的Kaplan-Meier圖（圖片來源：JCO）
研究中 ， Narsoplimab耐受性良好 ， 不良事件大多是HSCT-TMA患者人群的典型特征 ， 沒有明顯的受關注安全性信號 。 最常報告的治療中出現的不良事件是發熱、腹瀉、嘔吐、惡心、中性粒細胞減少、疲勞和低鉀血癥 。
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研究中的不良事件（圖片來源：JCO）
Narsoplimab早在2020年11月就已向FDA遞交HSCT-TMA適應癥的BLA申請 ， 但在2021年10月被FDA拒絕批準 。 FDA拒絕批準的原因是已有的數據還很難評估Narsoplimab治療HSCT-TMA的療效 ， 需要公司提供更多數據予以支持 。