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打破肺癌免疫治療瓶頸 Nature Cancer封面論文克服免疫檢查點抑制劑耐藥新機制

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EGFR突變激活的非小細胞肺癌（NSCLC）患者對免疫檢查點抑制劑治療不敏感 ， 是目前肺癌免疫治療的瓶頸 。 腫瘤微環境調控腫瘤免疫逃逸新機制的不斷發現與詳細闡明 ， 給這部分NSCLC患者帶來了新希望 。
近日 ， 浙江大學轉化醫學研究院/浙江大學醫學院附屬第一醫院呂志民團隊與國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院赫捷院士團隊合作 ， 在NatureCancer期刊以封面文章形式發表了題為：SilencingEGFR-upregulatedexpressionofCD55andCD59activatesthecomplementsystemandsensitizeslungcancertocheckpointblockade的研究論文 。
打破肺癌免疫治療瓶頸 Nature Cancer封面論文克服免疫檢查點抑制劑耐藥新機制
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該研究揭示了聯合使用CD55/CD59抗體與PD-1抗體 ， 可以克服EGFR突變的NSCLC患者對免疫檢查點抑制劑治療不響應 。
打破肺癌免疫治療瓶頸 Nature Cancer封面論文克服免疫檢查點抑制劑耐藥新機制
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補體系統識別外來病原體和表達異常表面分子的自身細胞 ， 以觸發炎癥介質的釋放、免疫細胞的募集、吞噬反應和細胞裂解 。 同時 ， 補體系統受到膜結合補體調節蛋白（mCRP ， 包括CD55和CD59）的緊密負調節和抑制 。
呂志民與赫捷團隊發現 ， NSCLC細胞中EGFR突變激活提高了腫瘤細胞中CD55和CD59的表達 ， 抑制了補體激活和CD8+T細胞的活性 。 進一步研究發現 ， EGFR突變激活使得β-catenin結合在長非編碼RNALINC00973的啟動子 ， 從而誘導LINC00973表達 。
【打破肺癌免疫治療瓶頸 Nature Cancer封面論文克服免疫檢查點抑制劑耐藥新機制】LINC00973通過吸附miR-216b和miRNA-150而上調CD55和CD59的表達 ， 進而抑制補體激活介導的腫瘤微環境中免疫細胞功能 ， 最終達到腫瘤免疫逃逸 。 研究表明聯合使用CD55/CD59抗體與PD-1抗體更有效促進了腫瘤中CD8+T細胞和M1巨噬細胞的浸潤 ， 進而抑制了腫瘤生長 ， 顯著延長了荷瘤小鼠的生存時間 。
打破肺癌免疫治療瓶頸 Nature Cancer封面論文克服免疫檢查點抑制劑耐藥新機制
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EGFR/β-catenin介導的補體抑制、免疫細胞功能抑制和隨后促進腫瘤生長的機制
該研究揭示了腫瘤微環境中補體和免疫細胞之間內在的調節關系 ， 提供的臨床前證據表明聯合阻斷mCRP功能和PD-1/PD-L1檢查點治療EGFR突變激活NSCLC的新策略具有較高的臨床轉化價值 。
該研究是呂志民團隊在腫瘤代謝免疫研究方向 ， 繼揭示腫瘤細胞AKT/β-catenin通路對免疫檢查點PD-L1調控的機制（JournalofExperimentalMedicine ， 2020年8月）和揭示腫瘤細胞Warburg效應促進腫瘤免疫逃逸（CellMetabolism ， 2022年8月）之后的又一重要成果 。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00444-4
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