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GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發

健康知識養生常識

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多發性骨髓瘤的新興靶點：GPRC5D
GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發
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多發性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤 。 近年來 ， 盡管在化療、蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑沙利度胺衍生物方面取得了很大的進展 ， 但幾乎所有患者最終仍會復發 。 因此 ， 對新治療方案存在著迫切需求 。
隨著對多發性骨髓瘤的疾病生物學和治療靶點的深入研究 ， 一些靶向治療手段表現出不錯的治療效果 。
如今 ， CD38抗體已經躋身一線治療且銷售額迅速攀升 。 BCMA靶點也已經成熟 ， BCMAADC藥物和BCMACAR-T近些年先后獲批上市 。
不過 ， 多發性骨髓瘤領域 ， CD38、BCMA賽道趨于擁擠并陷入同質化競爭 ， 而GPRC5D作為一個新興的靶點 ， 隨著臨床實力逐漸凸顯 ， 越來越多的企業入局其中 ， 有望成為接力CD38、BCMA的下一個熱門靶點 。
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圖片來源：teresewinslow
GPRC5D為7次跨膜受體蛋白 ， 是在人體中無已知配體或功能的孤兒受體 。 GPRC5D在原代多發性骨髓瘤細胞表面高表達 ， 在正常組織的表達僅限于免疫赦免性的毛囊區域 。
GPRC5D的過表達與多發性骨髓瘤患者的不良預后和腫瘤負荷有關 ， 這種關聯使其成為治療多發性骨髓瘤的潛在候選靶點 。 此外 ， GPRC5D與BCMA獨立表達 ， 不具有相關性；聯合靶向BCMA和GPRC5D已被證明可以防止BCMA逃逸的復發 ， 可以發揮互補效應或者開發雙抗、雙靶點CAR-T等 。
國內外已有企業利用領先的技術 ， 入局GPRC5D抗體和細胞治療類藥物的研制 。 強生旗下Janssen的CD3/GPRC5D雙特異性抗體Talquetamab已處于III期臨床階段；并且 ， Talquetamab注射液也已在國內獲批臨床 。
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臨床階段GPRC5D產品
02
GPRC5D靶向雙抗、三抗、ADC
CD3/GPRC5D雙抗為T細胞募集型雙特異性抗體 ， 此類抗體主要作用機制是通過橋接作用連接T細胞和腫瘤細胞 ， 形成免疫突觸 ， 誘導T細胞激活 ， 從而殺傷靶細胞 。
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CD3/GPRC5D雙抗的作用機制（圖片來源：強生/Janssen）
強生/Janssen的Talquetamab(JNJ-64407564)是first-in-class雙特異性IgG4抗體 ， 采用Genmab的Duobody雙抗技術平臺構建 。 抗CD3抗體的重鏈引入了F405L、R409K構建雙抗 。 IgG4恒定區同時引入了S228P、F234A、L235A突變 ， 去除Fceffector效應 。 Talquetamab已收獲FDA的突破性療法和孤兒藥認定 。
2022EHA/ASCO會議公布的數據顯示 ， Talquetamab的1期臨床研究中 ， 405μg/kgQW劑量組 ， 總緩解率為70%（21/30） ， 56.7%獲得了非常好的部分緩解或更好(≥VGPR) 。
這些患者既往接受過中位6線治療 ， 在既往接受過抗CD38抗體的患者中 ， ORR為77.3%（34/44） ， 在過去BCMA靶向治療（含CAR-T/ADC/雙抗）失敗的患者中 ， ORR為72%（18/25） 。
羅氏/Genentech的CD3/GPRC5D雙抗RG6234不甘示弱 ， 也在今年6月舉辦的歐洲血液學協會大會（EHA2022）上公布了1期臨床研究(NCT04557150)初步數據 。 RG6234是2+1形式的CD3/GPRC5D雙抗 。
最新數據顯示 ， 在所有劑量組中 ， 42例復發/難治多發性骨髓瘤患者的ORR為71% ， 52%獲得了非常好的部分緩解或更好(≥VGPR) 。 這些患者既往接受過中位5線治療 ， 81.3%(39/48)過去接受過CD38靶向治療 ， 20.8%（10/48）接受過BCMA靶向治療 。 此外 ， RG6234安全性總體可控 。
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RG6234概述（圖片來源：羅氏/Genentech）