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《科學》：中國科大等團隊發現癌癥免疫治療新靶點！

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很多研究表明 ， 中樞神經系統對腫瘤的發展和免疫系統的活動具有調控作用[1] ， 而這其中又以下丘腦-垂體（HP）為“司令部”的神經內分泌系統為關鍵環節[2] 。
下丘腦-垂體產生的促腎上腺皮質激素、促甲狀腺激素和泌乳素均可調節免疫反應 。 此外 ， 在癌癥患者中 ， 下丘腦-垂體下游的一些激素 ， 如糖皮質激素、雌激素和孕酮等 ， 同樣具有調控腫瘤微環境（TME）中免疫細胞的功能[3,4] 。
近日 ， 來自中國科學技術大學的周榮斌和江維團隊 ， 聯合轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室唐任宏團隊 ， 在《科學》雜志發表重磅研究成果 。
他們首次發現垂體來源的α-促黑素細胞激素（α-MSH） ， 有助于癌癥誘導的骨髓生成和免疫抑制 ， 并闡明了其內在機制 ， 為腫瘤免疫治療提供了新的靶點[5] 。
具體來說 ， 他們發現將腫瘤移植到小鼠體內之后 ， 可以激活小鼠的下丘腦 ， 促進垂體產生α-MSH ， 然后作用于骨髓的LSK細胞（BM-LSK ， 骨髓中的造血干細胞）上的MC5R（α-MSH的受體） ， 促進骨髓生成和腫瘤相關髓系細胞的擴增 ， 而通過藥物抑制MC5R可逆轉腫瘤誘導的免疫抑制 。
值得一提的是MC5R抑制劑與PD-1抑制劑聯用可提高免疫檢查點抑制劑（ICT）的療效和逆轉腫瘤的耐藥性 。 中國科學技術大學博士生胥月麗和顏家賢為論文的共同第一作者 。
《科學》：中國科大等團隊發現癌癥免疫治療新靶點！
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論文首頁截圖
為了研究下丘腦-垂體在腫瘤免疫中的作用 ， 研究人員檢測了皮下移植不同腫瘤（包括ICT耐藥的LLC和B16F10-GMCSF ， 以及ICT敏感MC38和MCA205）的小鼠的垂體激素 ， 發現了這些荷瘤小鼠血清中α-MSH（由Pomc基因編碼 ， 該基因在垂體中高表達[6]）的濃度增加 。
他們發現造成這一現象的原因是腫瘤移植后導致了下丘腦室旁核（PVH ， 下丘腦的一個主要核團 ， 參與調節垂體激素[7]）神經元的激活 ， 增加了小鼠垂體Pomc基因的表達 。
《科學》：中國科大等團隊發現癌癥免疫治療新靶點！
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腫瘤移植后導致了下丘腦室旁核神經元的激活并增加了小鼠垂體Pomc基因的表達
通過shRNA抑制垂體Pomc基因的表達 ， 可以減少荷瘤小鼠血清中α-MSH的濃度 。
與此同時 ， 研究人員還檢測了Pomc基因的另外一個產物——促腎上腺皮質激素（ACTH）在荷瘤小鼠血清中的濃度 ， 結果顯示ACTH的濃度并未升高 。
結合其他垂體激素 ， 如β-內啡肽、促甲狀腺激素、泌乳素、卵泡刺激素、黃體生成素等的血清濃度也未升高 ， 研究人員認為給小鼠移植腫瘤后 ， 可激活下丘腦并促使垂體產生α-MSH 。
緊接著 ， 研究人員研究了垂體來源的α-MSH在腫瘤生長中的作用 。
他們發現在垂體中抑制Pomc基因的表達后 ， 抑制了LLC移植腫瘤的生長 ， 同時增加了腫瘤內細胞毒性淋巴細胞的滲透（CD8+T細胞、CD4+T細胞、NK細胞等）以及干擾素-γ的表達 ， 還降低了腫瘤中Treg或CD8+PD-1+T細胞的百分比 。 在MCA205、B16F10-GMCSF或MC38腫瘤移植小鼠中 ， 他們也觀察到了同樣的結果 。
在垂體中抑制Pomc基因的表達抑制了LLC移植腫瘤的生長并增強了抗腫瘤免疫
此外 ， 抑制Pomc對腫瘤生長和抗腫瘤免疫的影響 ， 可以通過補充α-MSH逆轉 。 這些結果表明 ， 垂體來源的α-MSH可促進腫瘤生長和免疫抑制 。
那抑制Pomc是如何增強抗腫瘤免疫的呢？
為了解決這一問題 ， 研究分析了腫瘤中的腫瘤相關髓系細胞（TAMCs） ， 如腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）和髓系來源抑制細胞（MDSCs） ， 發現Pomc抑制減少了TAMs、粒/多形核MDSCs（PMN-MDSCs）、單核MDSCs（M-MDSCs）的聚集 。