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《科學》：中國科大等團隊發現癌癥免疫治療新靶點！( 二 )

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此外 ， LLC移植誘導的MDSCs在脾和血液中的擴增也受到Pomc抑制的影響 ， 而在Pomc未受抑制的情況下 ， 腫瘤移植誘導了骨髓（BM）中的LSK（造血干細胞）細胞（BM-LSK）、多能髓系祖細胞、粒-單核細胞祖細胞和單核-樹突狀細胞祖細胞的擴增 。
結合Pomc抑制誘導的TAMCs擴增和骨髓生成受損可以通過補充α-MSH來逆轉 ， 研究人員認為α-MSH可以促進腫瘤誘導的骨髓生成來抑制抗腫瘤免疫 。
在生物體內 ， α-MSH的生物學功能主要是由5種受體介導的（MC1R至MC5R） ， 于是研究人員檢測了這些受體在BM細胞中的表達 ， 結果發現只有MC5R在骨髓細胞上高表達 ， 特別是BM-LSK細胞 ， 這表明α-MSH促進骨髓生成的作用很可能是通過MC5R介導的 。
《科學》：中國科大等團隊發現癌癥免疫治療新靶點！
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MC5R在BM-LSK細胞高表達
為了研究MC5R在其中的作用 ， 研究人員利用CRISPR-Cas9技術建立了Mc5r-/-小鼠 。 在Mc5r-/-小鼠中 ， LLC腫瘤移植誘導的LSK細胞和髓系祖細胞的擴增被抵消 ， TAMCs在LLC荷瘤小鼠中的浸潤也減少 。
同時 ， 與對照組小鼠相比 ， Mc5r-/-小鼠的LLC、MCA205、MC38和B16F10-GMCSF腫瘤顯著更小 。 在其他不同類型的荷瘤小鼠中觀察到了同樣的現象 ， 這表明MC5R在α-MSH促進骨髓生成和腫瘤生產方面起到重要作用 。
此外 ， 研究人員還對MC5R下游的信號通路進行了探索 ， 并明確了α-MSH與骨髓細胞MC5R結合后激活了ERK-STAT3信號通路 。
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MC5R在α-MSH促進骨髓生成和腫瘤生產方面起到重要作用
以上結果提示了MC5R可作為靶點起到增強抗腫瘤免疫的潛力 。
在使用一種MC5R的拮抗劑后[8] ， 研究人員發現 ， 其可抑制荷瘤小鼠的骨髓生成 ， 逆轉腫瘤誘導的免疫抑制 ， 并延緩ICT敏感的MCA205腫瘤和ICT耐藥的LLC或B16F10-GMCSF腫瘤的生長 。
在ICT耐藥的LLC或B16F10-GMCSF腫瘤中 ， 單用PD-1抑制劑治療無效 ， 但聯合MC5R拮抗劑可恢復腫瘤對PD-1抑制劑的敏感性 ， 并顯示出較強的抗腫瘤作用 。
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MC5R的拮抗劑后可增強抗腫瘤免疫并減緩腫瘤生長
這些結果表明 ， MC5R拮抗劑可以增強抗腫瘤免疫 ， 提高ICT的療效 ， 甚至逆轉腫瘤ICT耐藥 。
最后 ， 研究人員對癌癥患者血清α-MSH水平與外周血中MDSCs的相關性進行了分析 。 結果顯示 ， 癌癥患者血清α-MSH的濃度高于健康志愿者 ， 且α-MSH濃度與外周血中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相關 。
同時 ， 在各種類型的癌癥患者中 ， 都觀察到骨髓生成增加和MDSC擴增 。 這些結果提示癌癥患者α-MSH濃度升高 ， 并與循環中升高的MDSCs呈正相關 ， 反映了MC5R拮抗劑臨床應用的潛力 。
總的來說 ， 本研究首次證實了下丘腦-垂體-骨髓（HPB）軸通過神經內分泌途徑 ， 促進了癌癥誘導的骨髓生成 ， 抑制了抗腫瘤免疫 。 更重要的是 ， 本研究結果表明了MC5R是增強抗腫瘤免疫的靶點 ， 尤其是對ICT耐藥的腫瘤 ， 為免疫治療提供了治療新策略 。
但要指出的是 ， 本研究并未揭示腫瘤移植激活下丘腦促進垂體產生α-MSH的機制 。 研究人員猜想 ， 這可能是腫瘤細胞或腫瘤微環境免疫細胞產生的細胞因子 ， 跨越血腦屏障或通過作用于感覺神經元 ， 進而作用于神經內分泌系統導致的 ， 這也是研究人員需要近一步研究之處 。
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參考文獻
1.SchillerM,Ben-ShaananTL,RollsA:Neuronalregulationofimmunity:why,howandwhere?NatRevImmunol2021,21(1):20-36.