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GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發( 二 )

健康知識養生常識


除了雙抗 ， 靶向GPRC5D的ADC和三抗也逐漸浮現 。
今年8月 ， 禮新醫藥的LM-305獲得FDA的IND批件 ， 成為全球首款獲批臨床的GPRC5DADC新藥 。 不久前（9月2日）禮新醫藥LM-305注射液在國內的IND申請也獲得NMPA受理 。
8月25日 ， 強生/Janssen、信達生物公開了各自的GPRC5D/BCMA/CD3三抗專利 。
強生/JanssenGPRC5D/BCMA/CD3三抗（專利號：WO/2022/175255）采用scFv融合形式 ， 信達生物GPRC5D/BCMA/CD3三抗（專利號：WO/2022/174813）采用了羅氏/Genentech引進的CrossFab雙抗技術 ， 重鏈之間則引入Knob-into-hole技術 。
GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發
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專利中的三抗結構示意圖（左：強生/Janssen、右：信達）
GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發
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強生/JanssenGPRC5D/BCMA/CD3三抗作用機制
【GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發】03
GPRC5DCAR-T
紀念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）與優瑞科（EurekaTherapeutics）聯合研發的GPRC5DCAR-T細胞療法MCARH109目前正處于Ⅰ期臨床 。 作為首個進臨床的GPRC5DCAR-T ， MCARH109已在多發性骨髓瘤中顯示出有前景的有效性和安全性 。
MCARH109采用第二代CAR ， 使用人類B細胞衍生的GPRC5DscFv片段 ， 4-1BB共刺激域和CD3ζ信號域 。
GPRC5D靶點競爭格局：雙抗商業化臨近！三抗、ADC、CAR-T多領域齊發
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GPRC5DCAR的開發（圖片來源：SCIENCETRANSLATIONALMEDICINE）
與同靶點雙特異性GPRC5DT細胞激活劑治療Talquetamab相比 ， MCARH109的皮疹和過敏障礙的發生頻率和嚴重程度較低 。 用MCARH109觀察到的指甲變化在很大程度上也是可逆的 ， 不會導致干預 。
原啟生物核心產品OriCAR-017 ， 一款自體GPRC5DCAR-T ， 已在一項研究者申辦的I期臨床試驗中展示了良好的安全性和有效性 。
POLARIS研究(NCT05016778)中 ， 研究人群為成人多發性骨髓瘤受試者 ， 包括既往已有多發性骨髓瘤標準治療復發、難治或不耐受 ， 以及既往BCMACAR-T治療失敗的受試者 。
OriCAR-017安全耐受性總體良好 ， 所有劑量組均觀察到持續的臨床療效 ， 達到100%臨床緩解率（ORR）和100%微小殘留病灶（MRD）陰性率 。 包括既往BCMACAR-T治療失敗的受試者在內的所有受試者 ， 均獲得持續緩解 ， 無疾病進展 ， 無需任何額外抗腫瘤治療 。
該研究結果分別在2022ASCO和2022EHA年會以口頭報告形式展示 。 目前 ， 原啟生物正加快推進OriCAR-017中美兩地的注冊及臨床開發速度 。
此外 ， 原啟生物與浙江大學還開發了另一款CAR-T產品OriC321 ， 同時靶向BCMA和GPRC5D 。
原啟生物專有的獨特信號激活域元件Ori ， 能成倍提升記憶性免疫細胞的擴增效率；同時 ， 具有高比例記憶性T細胞的CAR-T療法支持低劑量給藥 ， 降低安全性風險 。
國內布局GPRC5DCAR-T的企業還有馴鹿醫療 ， 今年2月 ， 馴鹿醫療在Clinicaltrials.gov網站上登記了GPRC5DCAR-T的I期臨床試驗 ， 計劃入組18例復發性/難治性多發性骨髓瘤或淋巴瘤 。
SUMMARY
小結
多發性骨髓瘤仍存在嚴重未滿足的臨床需求 ， 而GPRC5D抗體和CAR-T都顯示出極為優異的臨床療效 。 今年國內迎來了多個GPRC5D產品的臨床進展 ， 可見賽道正在升溫 。
不過 ， 針對GPRC5D靶點的藥物開發有較高的技術壁壘 ， GPRC5D作為7次跨膜蛋白 ， 結構非常復雜 ， 對于藥物制備和活性分析等都具有很大挑戰 。
推薦閱讀：研究報告|靶向GPRC5D藥物在研現狀
參考資料：
1https://www.esmo.org/oncology-news/gprc5d-is-an-active-immunotherapeutic-target-in-multiple-myeloma
2.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcellsDOI:10.1126/scitranslmed.aau7746