人體內的免疫系統具有免疫監視、免疫防御以及免疫自身穩定的功能 。 其抵御外來病原體、微生物入侵以及清除惡行突變和衰老細胞的免疫功能主要由巨噬細胞、嗜堿性粒細胞構成的固有免疫 ， T淋巴細胞和B淋巴細胞構成的適應性免疫共同實現 。
依托于免疫細胞以及其他細胞所分泌的細胞因子等活性物質 ， 免疫應答過程中免疫細胞間、免疫細胞與免疫分子間及免疫系統與機體其它系統間相互作用 ， 構成一個相互協調與制約的網絡 。
CTLA-4作用機制
CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4）也稱為CD152 ， 是一種蛋白受體 ， 其作為免疫檢查點起作用并下調免疫應答 。 CTLA-4作為共刺激分子的一種 ， 由活化的T細胞表達并將抑制信號傳遞給T細胞 ， 通過與CD28一致的配體即T細胞表面受體B7（CD80/86）結合 ， 實現阻止T細胞的活化和增殖功能 。
在T細胞過于活化的時候 ， CTLA-4發揮免疫調節作用 。 其釋放的抑制性信號能與活化信號受體CD28的與配體B7結合 ， 防止T細胞的過度活化 ， 從而保護機體自身抗原免受T細胞的攻擊 。 研究顯示在缺失CTLA-4受體時 ， 小鼠表現出T細胞過度活化 ， 并伴隨嚴重地自身免疫疾病 。
基于相同的機制 ， 由于抑制性信號CTLA-4競爭性的與B7配體具有更高的親和力 ， CTLA-4同樣可以幫助腫瘤細胞逃避T細胞的殺傷 ， 幫助腫瘤細胞實現免疫逃逸 。
相關療法
T細胞的激活需要兩個信號：TCR結合靶細胞MHC遞呈的抗原肽所提供的第一信號 ， 以及由共刺激信號提供的第二信號 。
目前針對CTLA-4免疫檢查點的療法作用機制主要是通過人工制備的抗體藥物來阻斷CTLA-4競爭性結合B7（CD80/86） ， 從而保證CD28受體與B7的結合 ， 為T細胞松開“剎車鍵” ， 持續的保持T細胞的活化狀態 ， 火力全開的殺滅腫瘤細胞 。

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圖片來源：NationalCancerInstitute
從相關藥物的角度來看 ， 全球范圍內來看CTLA-4靶點由百時美施貴寶（BMS）一家獨大 。 其于2005年生產的全球第一款CTLA-4融合蛋白Orencia2021年銷售額仍達到20.26億美元 。 2011年研發的全球第一款CTLA-4抗體藥銷售額2021年達到33.06億美元 ， 上市以來已被批準治療黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、肝細胞癌、非小細胞肺癌和胸膜間皮瘤等6個癌種 。 盡管上市時間已相對長久 ， 但兩者2021年合計銷售額仍然達到53.32億美元 。
圖表1：BMS兩款CTLA-4生物制劑近10年全球銷售額（百萬美元）

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來源：BMS財報
據Wind醫藥庫數據顯示 ， 目前國內已進入臨床階段或獲批上市的靶標為CLTA-4相關療法主要是通過抗體類藥物 。 大多數都處于臨床申請和試驗階段 ， 靶向的病癥涵蓋非小細胞肺癌、結直腸癌、黑色素瘤等等 。 除去部分主動暫停和終止的試驗 ， 進行中和已完成的臨床試驗分布如下：
圖表2：國內靶標CTLA-4相關藥物臨床試驗階段

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來源：Wind醫藥庫
其中 ， 由中山康方生物醫藥有限公司所研發的開坦尼（卡度尼利單抗注射液）于2022年6月29日獲NMPA批準上市 ， 用于治療既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌（R/MCC）患者 ， 成為全球首個獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點（PD-L1/CTLA-4）抑制劑雙抗 ， 也是第一個針對CTLA-4靶點的國產藥物 。 開坦尼的上市填補了中國晚期宮頸癌的免疫藥物治療的空白 ， 也填補了中國雙特異性抗體新藥開發的空白 。
【生物醫藥靶點賽道：CTLA-4