誰能超越20年前的“立普妥”？降脂新靶點開戰 _健康小知識

“三高”等慢性病用藥，現在還有沒有創新的余地？
2002年10月9日， FDA正式確認印度仿制藥企業蘭伯西成為第一個提交“立普妥”仿制申請的公司。輝瑞的“立普妥”是世界上第一款銷售額破百億美元的藥物，是靶向藥時代來臨之前當之無愧的“藥王” 。
再神奇的品種，總有它完成歷史使命的一天，這是醫藥行業的鐵律。隨著廉價仿制藥的推出， “三高”的治療需求被極大滿足，以至于此后多少年，全球都沒出現過慢病領域的重磅品種。
【誰能超越20年前的“立普妥”？降脂新靶點開戰】如今世道可能會有所改變了。
2015年，安進、賽諾菲幾乎同時為降脂市場送上了兩款PCSK9藥物，從此全球掀起新一輪降脂藥研發熱。
PCSK9的全稱是前蛋白轉化酶枯草溶菌素9 ，是人類發現的第3個與膽固醇代謝有關的基因，因此成為降脂藥最新的熱門靶點。它所對標的正是降血脂領域的絕對王者，以“立普妥”為代表的他汀類藥物。
米內網數據顯示， 2021年時，海內外PCSK9市場規模已接近20億美元。但截至今年6月，全球只有3款PCSK9藥物上市，在研項目不足50個。今年6月13日，信達生物的PCSK9藥物托萊西單抗申請上市，有望成為國產首個PCSK9藥物，在信達身后，恒瑞、君實、康方等頭部創新藥企也在開發這個靶點的藥物。
要“打針”的單抗，真的能打敗口服的廉價降脂藥？
下一個“他汀”
其實2002年印度企業啟動仿制“立普妥”的時候，輝瑞還能享受9年的專利保護期。
他汀類藥物自1990年代開始陸續上市，專利到期集中在2010年之前， “立普妥”算是堅持比較久的品種。據輝瑞當時的專利律師杰弗里·邁爾斯回憶：聽到有企業要仿制“立普妥” ，感覺就像“一條海盜船蹭了自己的遠洋輪” 。
從當時的表述來看，輝瑞其實很不愿放棄自己“宇宙第一大藥廠”的身份。畢竟在慢病藥物之后，輝瑞并沒有太多抗癌靶向藥的積累，輝瑞隱約感覺到可能會錯過一個時代。
其實慢病用藥其實仍有開發的余地。
2003年，法國Necker-EnfantsMalades兒童醫院的科學家們發現，一種名為PCSK9的基因對保持人體內膽固醇穩定好像有點兒作用。人的肝臟表面有一種低密度脂蛋白受體，能夠分解膽固醇，而PCSK9可以和受體結合，破壞其成分。 “有害的”低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無法被分解，會大量進入血液，最終導致動脈粥樣硬化等疾病。

文章圖片
他汀類藥物的原理是直接抑制壞膽固醇的生成。而PCSK9抑制劑是讓人體的正常分解膽固醇功能得以恢復，這是和他汀類藥物是兩種完全不同的開發思路。遵循著這一思路，安進、賽諾菲、輝瑞、禮來等大藥企紛紛開始跟進PCSK9藥物的研發工作。
隨著研究不斷深入，科學家開始逐漸意識到PCSK9超越他汀藥物的潛力。一般而言，中等強度他汀藥物能夠降低30%的LDL-C ，高強度給藥時這一比例也只能達到50%左右，還容易造成明顯的不良反應。但是PCSK9抑制劑能夠發揮更強大的作用。
有學者做過比較，單藥PCSK9抑制劑降低膽固醇的效果約為60% ，比辛伐他汀、普伐他汀等療效要好1倍以上，也優于能降低膽固醇50%左右的瑞舒伐他汀和“立普妥”阿托伐他汀。
2019年，歐洲心臟病學會等聯合發布的《ESC/EAS血脂異常管理指南》中，將LDL-C指標為1.8mmol/L以上全部劃為心血管疾病的高危人群，較此前的標準下調了0.8個單位，這一指標也被全球臨床界廣泛接納，意味著更多患者會需要用到更猛的藥。