學術前沿：南開大學研究團隊發現特發性肺纖維化治療新靶點 _健康小知識

特發性肺纖維化(IPF)是一種慢性、進行性和致命的間質性肺病，診斷后的平均預期壽命為3至5年。 IPF的病因尚不清楚。目前對IPF發病機制的理解涉及肺泡上皮修復失敗，隨后過度分泌促進肌成纖維細胞分化的多種細胞因子和生長因子。反過來，這些肌成纖維細胞會分泌大量的細胞外基質(ECM) ，從而重塑肺結構并導致不可逆轉的功能喪失。 (IPF)是一種慢性、進行性和致命的間質性肺病，診斷后的平均預期壽命為3至5年。 IPF的病因尚不清楚。目前對IPF發病機制的理解涉及肺泡上皮修復失敗，隨后過度分泌促進肌成纖維細胞分化的多種細胞因子和生長因子。反過來，這些肌成纖維細胞會分泌大量的細胞外基質(ECM) ，從而重塑肺結構并導致不可逆轉的功能喪失。

文章圖片
【學術前沿：南開大學研究團隊發現特發性肺纖維化治療新靶點】近日，南開大學周紅剛，楊誠，楊光及寧文共同通訊在ScienceAdvances在線發表題為“PKM2promotespulmonaryfibrosisbystabilizingTGF-β1receptorIandenhancingTGF-β1signaling”的研究論文，該研究表明丙酮酸激酶M2(PKM2)通過直接與Smad7相互作用并增強轉化生長因子-β1(TGF-β1)信號傳導來促進纖維化進展。總PKM2表達和四聚體形式在肺和成纖維細胞中升高（來源于博萊霉素(BLM)誘導的肺纖維化的小鼠）。 Pkm2缺失顯著減輕了BLM誘導的纖維化進展、肌成纖維細胞分化和TGF-β1信號傳導激活。
進一步的研究表明， PKM2四聚體通過直接與Smad7在其MH2結構域上結合來增強TGF-β1信號傳導，從而干擾Smad7與TGF-βI型受體(TβR1)之間的相互作用，降低TβR1泛素化，并穩定TβR1 。 TEPP-46在藥理學上增強PKM2四聚體可促進BLM誘導的肺纖維化，而化合物3k破壞四聚體可緩解纖維化進展。總之，該研究結果表明PKM2如何調節TGF-β1信號傳導，并且是纖維化進展的關鍵因素。

文章圖片
盡管IPF的分子機制尚不完全清楚，但大量證據表明轉化生長因子-β(TGF-β1)信號傳導在纖維化進展中起核心作用。高活性TGF-β1與TGF-βII型受體(TβR2)結合并誘導其與TβR1組裝。反過來， TβR1通過磷酸化受體調節的Smad(R-Smads)、Smad2和Smad3來啟動細胞內信號傳導，然后磷酸化的R-Smad易位進入細胞核并啟動基因表達。因此， R-Smad的磷酸化是TGF-β1信號激活的直接證據。同時， Smad家族的其他成員與Smad3合作調節TGF-β1信號傳導。通過Smad7介導的泛素化下調TGF-β1信號傳導已被廣泛表征。
Smad7與活化的TβR1結合并充當支架以募集E3泛素連接酶Smurf2（SMAD特異性E3泛素蛋白連接酶2）以靶向TβR1進行泛素化。這種泛素化導致蛋白酶體介導的TGF-β1受體復合物降解和信號衰減。 Smad7介導的泛素化受到精細調節并且可以被抵消；例如，泛素特異性肽酶15(USP15)和USP4等去泛素化酶(DUB)可以通過競爭Smad7和穩定TβR1來促進TGF-β1信號傳導。 Smad7在TGF-β信號傳導的負反饋回路中的關鍵作用使其與纖維發生密切相關。通過氣管內注射腺病毒過表達Smad7的小鼠在博來霉素(BLM)治療后肺纖維化顯著減少。增強Smad7功能的因素，如幾丁質酶1(CHIT1)可促進肺纖維化進展。因此，促進Smad7功能可能有利于纖維化治療。

文章圖片
文章模式圖（圖源自ScienceAdvances）
丙酮酸激酶M2(PKM2)催化糖酵解的最后一步。 PKM2在胚胎細胞中高度表達，并受到復雜的變構調節以執行不同的生物學功能。 PKM2四聚體是一種高活性丙酮酸激酶，可調節糖酵解和氧化磷酸化，而PKM2二聚體是一種蛋白激酶，可通過轉移至細胞核來啟動基因轉錄。這一特性使PKM2能夠以代謝和非代謝方式促進細胞增殖；因此， PKM2優先在大多數類型的癌癥和一些纖維化疾病中表達，例如非酒精性脂肪性肝炎和腎纖維化。目前的研究集中在PKM2的代謝和轉錄功能；然而，人們對PKM2在調節信號轉導中的作用知之甚少。研究報道， PKM2可以調節經典和非經典的TGF-β1信號傳導，但分子機制的細節尚不清楚。