▎藥明康德內容團隊編輯
G蛋白偶聯受體（GPCR）是人體中最為龐大、多樣的膜蛋白家族 。 它們對人體的多種生理過程起到重要的調節作用 ， 包括負責調控細胞間的交流 。
GPCR在生命過程中的重要性 ， 使其成為制藥領域的“明星”蛋白 。 在人體的超過800種GPCR（其中大約350種非嗅覺受體具有成藥性）中 ， 已有至少165種成為經過驗證的藥物靶點 。 目前已有超過500種靶向GPCR的藥物問世 ， 約占獲批藥物總量的40% ， 并且這一比例仍在提升 。
靶向GPCR的藥物已經為高血壓、哮喘等患者帶來有效的新療法 ， 并且在糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病等疾病的治療中同樣展現出潛力 。 同時我們也看到 ， 已經誕生的藥物只展現了GPCR巨大潛力的冰山一角 。 大多數潛在的GPCR靶點仍未得到充分的研究 。
近期 ， 《自然》雜志的一項研究就揭開了GPCR的另一層面紗 。 由加州大學圣地亞哥分校張瑾（JinZhang）教授和RogerSunahana教授領導的團隊發現了GPCR激活下游信號通路的新機制 。 研究人員認為 ， 這項發現有望改寫對于GPCR信號調控機制的傳統觀點 ， 可能對未來的藥物研發產生深遠影響 。

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人們已經知道 ， 位于細胞質膜上的GPCR可以激活一系列反應 ， 包括調控細胞生長的重要因子——細胞外調節蛋白激酶（ERK） ， 從而誘導聯級信號 ， 控制細胞的增殖與生存 。
ERK信號調控一系列參與細胞生長的基因的轉錄 ， 當其調控出現異常 ， 就可能引起多種疾病 ， 包括癌癥 。 因此 ， 干預ERK信號通路的靶點 ， 是癌癥研究的一項重要挑戰 。 不過 ， 這個過程的具體機制尚不清晰 ， 而傳統觀點認為GPCR調控的ERK信號源自細胞表面 。
在最新研究中 ， 作者借助熒光探針技術 ， 檢測了細胞不同部位的ERK受到激活時的活動情況 。 結果卻出乎意料：細胞質膜上的ERK并沒有受到激活 ， 而細胞質與內體（endosome）的ERK卻被激活 。 其中 ， 內體是真核細胞內由膜包裹的囊泡結構細胞器 ， 可以將物質從細胞表面送達目的地 ， 或是幫助降解、循環、向胞外運輸不需要的成分 。

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▲內體的電鏡照片 ， 該細胞器參與分子運輸（圖片來源：RanjanRamachandra）
張瑾教授表示 ， 研究團隊發現GPCR調控的ERK信號一旦在內體中被激活 ， 會傳遞至細胞核中 ， 并在核中開啟控制細胞生長的重要基因 。 “相比于細胞質膜到細胞核的距離 ， 內體到細胞核更接近 ， 因此細胞或許會利用空間結構走‘捷徑’ ， 實現高效的受體信號轉導 。 ”
下一個問題是：既然細胞膜上的ERK不會被激活 ， 那么細胞膜上GPCR的信號是如何激活細胞內的ERK的？
按照教科書上的模型 ， GPCR可以通過兩類不同的分子傳遞信號：G蛋白和β-arrestin（抑制蛋白） 。 其中 ， β-arrestin是一類位于細胞內的蛋白 ， 參與終止細胞質膜的信號 。 科學家已經知道的是 ， β-arrestin在ERK信號傳遞中扮演著重要角色 ， 之前人們認為β-arrestin是促使ERK激活的支架蛋白 。
而最新研究指出 ， GPCR下游信號有著更高的多樣性 。 研究數據支持了β-arrestin參與ERK激活的看法 ， 但實現方式并不是此前認為的支架 ， 而是β-arrestin介導了GPCR內吞 。

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▲內體調控核ERK的潛在機制（圖片來源：參考資料[1]）
進一步的研究向我們展示了 ， β-arrestin和G蛋白協同工作 ， 共同激活內體中的ERK：β-arrestin通過內吞將GPCR送往內體 ， 隨后GPCR激活下游的G蛋白 ， 而ERK正是通過定位內體上的G蛋白 ， 最終得以激活 。

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