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《癌細胞》：癌王會造獨特膠原蛋白“裝甲”！

健康知識養生常識

*僅供醫學專業人士閱讀參考
提到膠原蛋白 ， 我們首先想到的肯定是各式各樣抗衰老的美容產品 。
而膠原蛋白其實是人體中含量最多的蛋白質 ， 廣泛分布于人體的皮膚、骨骼、眼睛、牙齒等部位 。
但最近有研究顯示 ， 膠原蛋白在腫瘤的進展、轉移和預后等方面也發揮了重要作用[1-3] 。 例如 ， 胰腺導管腺癌（PDAC）的腫瘤微環境（TME）含有大量致密的腫瘤基質 ， 如膠原蛋白等 ， 形成了阻礙抗腫瘤藥物傳遞的屏障 。 所以膠原蛋白在胰腺癌中的作用成為了近年來的研究熱點 。
德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的RaghuKalluri教授領銜其研究團隊一直致力于研究膠原蛋白對PDAC的影響 。
他們發現 ， 胰腺癌細胞可以產生一種獨特的I型膠原蛋白（Col1）同源三聚體 。 敲除胰腺癌細胞來源的Col1同源三聚體可以重塑腫瘤微生物譜和腫瘤免疫微環境 ， 從而阻礙PDAC的進展 ， 以及增強PD-1免疫抑制劑療法的療效 。
文章近日發表于Cancercell期刊上 。
《癌細胞》：癌王會造獨特膠原蛋白“裝甲”！
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論文首頁截圖
有趣的是 ， Raghu團隊之前的研究表明 ， 在PDAC中 ， 敲除肌成纖維細胞產生的Col1反而會增強免疫抑制以及促進胰腺癌進展[4] 。 同樣是Col1 ， 為什么胰腺癌細胞產生的Col1的作用是完全相反的呢？
那么 ， 接下來就讓我們看看胰腺癌細胞產生的Col1到底有什么不同吧!
Col1主要由成纖維細胞產生 ， 是由兩條α1鏈（COl1A1）和一條α2鏈（COl1A2）組成的異源三聚體 。 但是RaghuKalluri團隊發現 ， 人PDAC細胞產生的Col1十分特殊 ， 只表達COl1A1 ， 是由三條α1鏈組成的同源三聚體 。 這一結果在KPPC小鼠模型（PDAC的基因工程小鼠模型）中也得到了驗證 。 Raghu團隊還發現 ， 這是由于COL1A2基因的啟動子區域呈現高度甲基化 ， 并且COL1A2高度甲基化的程度與其在胰腺癌細胞的表達水平成反比 。
簡單來說 ， 胰腺癌細胞的COL1A2啟動子區域的高度甲基化導致了COL1A2基因的表觀遺傳沉默 ， 從而導致胰腺癌細胞產生的Col1是僅由COl1A1組成的同源三聚體 。
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胰腺癌細胞產生的Col1是由三條α1肽鏈組成的同源三聚體
為了研究胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體對PDAC的影響 ， Raghu團隊構建了KPPC;Col1pdxKO小鼠 ， 該胰腺癌小鼠模型特異性敲除了胰腺癌細胞中的Col1 。 他們發現 ， 相較于KPPC小鼠 ， 特異性敲除胰腺癌細胞中的Col1可以顯著延長KPPC;Col1pdxKO的總生存期 ， 減少腫瘤負荷和病變 。
那么胰腺癌細胞產生的Col1是如何影響胰腺癌的進展的呢？
首先 ， Raghu團隊研究了Col1同源三聚體對胰腺癌細胞的直接影響 。
他們利用KPPC;Col1pdxKO和KPPC小鼠的腫瘤組織構建了不同的胰腺癌細胞系 。 體內外增殖實驗的結果表明 ， 相較于KPPC細胞系 ， KPPC;Col1pdxKO細胞系的細胞間黏附能力減弱 ， 細胞增殖率明顯下降 ， 以及皮下成瘤的速度較慢 。 也就是說 ， 胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體可以促進胰腺癌細胞增殖 ， 促進腫瘤進展 。
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【《癌細胞》：癌王會造獨特膠原蛋白“裝甲”！】敲除胰腺癌細胞來源的Col1同源三聚體可以延緩PDAC的腫瘤進展
從機制上來看 ， 與Col1異源三聚體相比 ， Col1同源三聚體明顯上調了KPPC;Col1pdxKO胰腺癌細胞中涉及FAK/EGFR/MAPK/MYC信號通路的基因表達 ， 這是促進癌細胞增殖的主要信號通路 。 此外 ， 鑒于整合素是Col1的主要受體之一 ， Raghu團還發現 ， 敲除胰腺癌細胞中的整合素a3b1可以顯著減少Col1同源三聚體激活的信號通路的基因表達 ， 包括增殖相關的信號通路 。 這表明胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體可以通過整合素a3b1誘導持續的增殖信號 。