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胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體通過整合素a3b1誘導持續的增殖信號
不僅如此 ， 胰腺癌細胞產生的Col1除了能夠影響胰腺癌細胞自身 ， 還能夠影響胰腺癌的腫瘤微生物組和免疫微環境的結構 。
Raghu團隊發現 ， 與KPPC小鼠和WT小鼠相比 ， KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤內免疫細胞譜發生了顯著變化 ， 主要表現為髓源性抑制細胞（MDSCs）的減少和T細胞的增加 。
進一步研究表明 ， KPPC癌細胞明顯抑制了小鼠脾臟T細胞的激活和增殖能力 ， 但KPPC;Col1pdxKO癌細胞卻失去了這種免疫抑制的能力 。 這可能是由于KPPC;Col1pdxKO癌細胞中T細胞趨化因子的基因表達上調 ， 尤其是CXCL16 。 小鼠脾臟T細胞的細胞遷移實驗也表明 ， 與KPPC癌細胞的條件培養基相比 ， KPPC;Col1pdxKO癌細胞的條件培養基能更好的促進T細胞遷移 ， 而這卻可以被CXCL16中和抗體抑制 。
也就是說 ， 胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體可以抑制其產生CXCL16 ， 從而減少了腫瘤內T細胞的浸潤和激活 。

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Col1敲除的胰腺癌細胞分泌的Cxcl16可以促進瘤內T細胞的激活和浸潤
有趣的是 ， KPPC;Col1pdxKO小鼠的瘤內微生物組也具有顯著變化 ， 其類桿菌（厭氧）減少 ， 彎曲桿菌（微需氧）增加,這可能與KPPC;Col1pdxKO腫瘤的瘤內缺氧得到改善有關 。
這引起了Raghu團隊的注意 。 先前有研究顯示 ， 腫瘤微生物組可以調節腫瘤免疫[5] 。 所以,為了確定腫瘤微生物組對腫瘤免疫的影響 ， 他們給予KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠廣譜抗生素的組合治療（ABXs） ， 顯著減少瘤內微生物 。 結果發現 ， ABXs治療可以減少KPPC;Col1pdxKO腫瘤中T細胞的數量 ， 以及增加MDSCs的數量；從而縮短了KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存期；但對KPPC小鼠沒有顯著影響 。 所以Raghu團隊認為 ， 敲除胰腺癌細胞來源的Col1同源三聚體可能破壞了與腫瘤免疫相關的有益的微生物的招募 。

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敲除胰腺癌細胞來源的Col1同源三聚體可以影響腫瘤微生物譜和腫瘤免疫微環境
如此來看 ， Col1同源三聚體對PDAC的影響是多方面的 。 KPPC;Col1pdxKO小鼠的生存優勢是腫瘤微生物組、腫瘤免疫微環境和癌癥自身信號三者相互作用的結果 。
最后 ， Raghu團隊使用PD-1抗體分別治療晚期的KPPC小鼠和KPPC;Col1pdxKO小鼠 。 令人驚喜的是 ， 與KPPC小鼠相比 ， PD-1抗體顯著延長了KPPC;Col1pdxKO小鼠的總生存期 ， 并且顯著增加了KPPC;Col1pdxKO腫瘤中效應性T細胞和調節性T細胞（Treg）的比例 。 這一發現為克服PDAC的耐藥性做出了重大的貢獻 。

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敲除PDAC癌細胞產生的同源三聚體可以提高PD-1抗體的療效
總的來說 ， 這項研究發現胰腺癌細胞可以產生獨特的Col1同源三聚體 ， 并揭示它促進胰腺癌進展的作用機制 。
胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體在健康組織中較為罕見 ， 所以胰腺癌細胞產生的Col1同源三聚體有望成為抑制胰腺癌進展的特異性靶點 。 此外 ， 僅僅是敲除胰腺癌細胞中的Col1同源三聚體就能對胰腺癌產生這么多方面的影響 ， 這更進一步鼓舞了學者們探究腫瘤基質與胰腺癌的關系 。

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參考文獻：
[1]TianC,ClauserKR,?hlundD,etal.ProteomicanalysesofECMduringpancreaticductaladenocarcinomaprogressionrevealdifferentcontributionsbytumorandstromalcells.ProcNatlAcadSciUSA.2019;116(39):19609-19618.doi:10.1073/pnas.1908626116

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