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骨肉瘤是一種高度惡性的原發骨腫瘤 ， 尤其常見于兒童和青少年 。 隨著新輔助化療的出現 ， 骨肉瘤患者的5年生存率提高到了約60%～70% 。 然而 ， 盡管近幾十年來手術技術有了很大的提升 ， 但骨肉瘤患者的5年生存率并未隨之增加 ， 目前臨床上仍缺乏提高骨肉瘤患者生存率的有效方法 。
最近 ， 一些研究在不同腫瘤細胞中檢測到血管生成素樣4蛋白（ANGPTL4） ， 并發現其與惡性表型相關 。 然而在不同的實驗中 ， ANGPTL4對腫瘤進展的影響不盡相同——一些研究提出ANGPTL4具有促癌作用 ， 另一些則認為其能阻止轉移腫瘤的生長 。 在骨肉瘤領域 ， 盡管已經有研究已經開始探索ANGPTL4與骨肉瘤進展的關系 ， 但其潛在的具體分子機制仍不清楚 。
近期 ， 在一項發表于Nature子刊CellDeathDiscovery的研究中 ， 上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院袁霆教授和周樹敏研究員團隊揭示了ANGPTL4對骨肉瘤進展的影響機制 ， 并指出ANGPTL4可以作為潛在的治療靶點 。
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研究團隊首先在臨床骨肉瘤組織研究和骨肉瘤細胞系中均發現ANGPTL4的表達下降 ， 并且發現骨肉瘤中ANGPTL4的表達在體外和體內均與骨肉瘤的進展呈負相關 。
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▲敲低ANGPTL4基因促進了骨肉瘤細胞在體外的生長（圖片來源：參考資料[1]）
測序分析結果顯示 ， ANGPTL4的表達與支鏈氨基酸（BCAAs）代謝密切相關 。 BCAAs包括包亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸 ， 是一類在細胞蛋白質合成和能量供應中起著關鍵作用 ， 且對于細胞生長不可缺少的氨基酸 。
【袁霆/周樹敏課題組揭示骨肉瘤進展的重要通路，提出潛在治療靶點】在骨肉瘤細胞中 ， ANGPTL4表達降低 ， 這時BCAAs的代謝出現異常 ， 大量BCAAs在細胞內積累 。 而此前的研究已經發現 ， BCAAs代謝的異常同樣見于多種癌癥 ， 并與腫瘤細胞的增殖、轉移相關 。 在隨后的實驗中 ， 研究團隊找出了BCAAs異常積累的原因 ， 以及ANGPTL4影響骨肉瘤細胞生長的機制 。
科學家已經知道的是 ， 胞內BCAAs依賴于胞外向胞內的運轉 ， 當BCAAs被導入細胞時 ， 它們首先被支鏈氨基酸轉氨酶轉化為支鏈α-酮酸(BCKAs) 。 需要指出的是 ， 此催化反應是可逆的 ， 胞內的BCAAs也可由BCKAs代謝而來 。
調控這個可逆反應平衡的 ， 正是ANGPTL4 。 研究團隊證實 ， 支鏈氨基酸轉氨酶受到ANGPTL4調控——ANGPTL4降低時 ， 轉氨酶濃度下降 ， 因此反應向著生成更多BCAAs的方向發展 。 隨著BCAAs的積累增加 ， 骨肉瘤細胞內mTOR信號通路激活 ， 從而導致骨肉瘤細胞的生長促進 。
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▲ANGPTL4調控骨肉瘤細胞生長的機制（圖片來源：參考資料[1]）
研究團隊指出 ， 該研究報道了ANGPTL4與BCAAs之間的調控關系 ， 這是以往BCAAs研究中未曾發現的部分 ， 對于其他類型的腫瘤具有一定的提示作用 。
此外 ， 這項研究還找到了脂代謝和氨基酸代謝在腫瘤進展中的結合點 。 脂代謝在腫瘤發生和進展中已有多篇文章報道 ， 而ANGPTL4可以結合低密度膽固醇、直接影響脂代謝 。 因此 ， 該研究提示多種脂代謝異常促進的腫瘤進展可能通過BCAA途徑來效應 。
值得一提的是 ， 一項發表于JournalofExperimentalMedicine的最新研究報道 ， 分泌到血液中的ANGPTL4分子可被切割成nANGPLT4和cANGPLT4兩個部分 ， 前者參與了轉移癌生長的抑制 。 （相關閱讀：
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