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科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制( 二 )

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所以 ， 有些基因在兩條X染色體中都會隨機表達蛋白質 ， 這就導致某些蛋白在女性中的表達量在高于男性 。
雖然已知USP11的基因位于X染色體上 ， 但從未有研究證實USP11在大腦中的表達量是否有男女差異 。
“而我們的研究第一次表明 ， 在患有老年癡呆的人群中 ， USP11在女性大腦的表達量顯著高于男性 。 在沒有患老年癡呆的人群 ， 特別是老年人中 ， USP11在女性大腦中的表達量也高于男性 ， ”顏妍表示 。
所以在女性中 ， 過多的USP11可以導致tau的異常去泛素化 ， 阻礙了tau的降解 ， 導致病理性tau在女性大腦中的聚集高于男性 ， 從而解釋了為何女性患阿爾茲海默癥的概率高于男性 。
但是 ， 這并不代表USP11是唯一的病理機制 。 “因此我們期待有更多的專家學者一起探討挖掘更多的于性別相關的病理機制 ， ”顏妍表示 。
近日 ， 相關論文以《X-連鎖特異性去泛素化酶11增加女性絳蛋白相關病變易感性》（X-linkedUbiquitin-SpecificPeptidase11IncreasesTauopathyVulnerabilityinWomen）為題發表在Cell上 ， 顏妍是第一作者 ， 美國中佛羅里達大學伯德阿爾茨海默病研究所DavidE.Kang（姜大衛）教授和ungA.Woo（鄭阿宇）助理教授 ， 擔任共同通訊作者 。
科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制
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圖|相關論文（來源：Cell）
科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制
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USP11在女性中的表達量高于男性
【科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制】雖然已知tau的異常泛素化是阿爾茲海默癥主要病理機制之一 ， 但在顏妍發表論文之前 ， 卻沒有研究深入探討去泛素化在其中的作用 。
所以她和所在團隊首先在過量表達tau的細胞中進行USPssiRNA篩選 ， 發現在細胞實驗中降低USP11的表達量可減少tau的蛋白量 。
然后 ， 課題組通過細胞及體外蛋白實驗 ， 發現USP11可降低tau去泛素化（特別是lysine-281位點） ， tau在USP11作用下的去泛素化 ， 不僅能促進其在細胞中的聚集 ， 還能促進tau的乙?；?。 其中 ， 后者已促進tau蛋白聚集的關鍵環節 。
為了觀察USP11在人類大腦中的變化 ， 顏妍等人利用阿爾茲海默癥和額顳葉癡呆癥患者的腦組織標本 ， 對其進行了免疫熒光染色 。
結果發現USP11去泛素化酶在女性患者中的含量大大高于男性 ， 其增高導致了tau在大腦中異常聚集 ， 從而增大了患病風險 。
在沒有癡呆癥的對照組中 ， 通過組織免疫熒光染發現 ， USP11在女性中的表達量高于男性 ， 在野生型老鼠的實驗中也產生了相似的結果 。
最后 ， 該團隊利用tauP301S突變基因小鼠 ， 通過敲除usp11基因來研究內源性usp11對于病理性tau所引起的相關病變的影響 。
從對tau的影響來看 ， usp11的敲除減少了tau總量及磷酸化tau的量 ， 而后者是病理性tau的標志之一 ， 并減輕了大腦中的免疫炎癥反應 。
通過性別對比發現 ， 敲除usp11對雌性小鼠大腦的影響比雄性老鼠更加明顯 。 電生理實驗的結果顯示 ， 敲除usp11基因明顯改善了雌性tau小鼠神經突觸間的傳導 。
最后 ， 顏妍測試了不同基因型小鼠的空間記憶力 ， 發現從usp11對改善記憶障礙的影響來看 ， 敲除usp11明顯改善了雌性tau小鼠的記憶力 ， 但是對雄性小鼠并無明顯改善 。
科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制
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“我會記得每天在小鼠房做動物實驗的日子”
據悉 ， 此次論文能發在Cell上 ， 對于顏妍來說實屬不易 。
開始念博士之前 ， 她從來沒有相關的研究經歷 。 研究一開始就非常艱難 ， 從蛋白酶的篩選到轉基因小鼠實驗 ， 她總共耗時近6年的時間才完成自己的第一篇一作論文 。