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科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制

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有著“鐵娘子”之稱的英國前首相撒切爾婦人 ， 晚年不幸患上老年癡呆癥 ， 讀報紙時經?？赐晗戮?、忘了上句 。 如今 ， 她離開人世已經九年多 。 然而 ， 根治老年癡呆癥的藥物仍未研發出來 。
多年來 ， 針對該類疾病科學家展開了各種角度的研究 。 比如 ， 為什么女性更容易罹患阿爾茲海默癥？
統計數據表明 ， 女性患老年癡呆的概率較之男性高大約兩倍 ， 特別是阿爾茲海默癥（Alzheimer'sDisease）這種常見的老年癡呆類疾病 。
但是 ， 女性更易患老年癡呆的原因至今沒有明確的科學解釋 。 而且至今沒有徹底根治療或者預防老年癡呆病的藥物 。
近日 ， 天津醫科大學校友、美國南佛羅里達大學博士生顏妍和所在團隊發現 ， 在X染色體上的一個名為USP11（ubiquitinspecificpeptidase11）的去泛素化酶 ， 在男性和女性中的表達存在顯著差異 。
其中女性中表達量明顯高于男性 ， 這或許可以解釋老年癡呆在女性中高發的原因 。 而且 ， 基于這個蛋白的藥物研發 ， 有望幫助女性治療或者預防老年癡呆 。
像所有的酶一樣 ， 作為去泛素化酶中的一員 ， USP11可以被特異性抑制劑識別并抑制 。 可以說 ， 此次成果不僅拓展了阿爾茲海默癥性別差異研究的新方向 ， 并為針對不同性別的阿爾茲海默癥藥物研發奠定了基礎 。
后續 ， 顏妍希望能開發出USP11的活性抑制藥 ， 進而開發出針對阿爾茲海默癥有預防或治療作用的藥 ， 特別是針對女性患者 。
科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制
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（來源：Cell）
科學家發現女性發病風險與X染色體密切相關，并揭示其分子機制
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病理性tau在女性大腦中的聚集高于男性
而對于此次研究的背景知識 ， 顏妍表示人類機體是一個平衡調控的整體 ， 每一個細胞中的蛋白質的生成和分解 ， 都會被精確地調控 。
在大腦中 ， 神經細胞是控制大腦正?；顒拥淖钪匾囊环N細胞 。 而在神經細胞中有一種叫做tau的蛋白質 ， 對于維持其正常結構和功能有著不可替代的作用 。
正常情況下 ， 新的tau蛋白會不斷生成 ， 同時舊的蛋白會被特定的降解“機器”分解 。 但是 ， 在一些病理狀態下 ， tau的降解過程會出現問題 ， 這時不能被降解的tau蛋白就會沉積在神經細胞中 。
而阿爾茲海默癥最特征的病理改變 ， 就是tau蛋白的異常聚集 。 過多的蛋白聚集就會影響神經細胞正常功能 ， 進而破壞神經細胞結構 ， 最終導致神經細胞不可逆的損傷 。
因此 ， 假如找到tau異常降解的原因 ， 即可從根本上減小tau對神經細胞的傷害 。 而在此前 ， 已經有很多研究揭示了tau的大概降解過程 。
在降解的起始階段 ， 需要被降解的tau蛋白會被泛素化（ubiquitination） ， 沒有被泛素化的tau則不會被降解 。 同時 ， tau的泛素化過程會受到泛素化酶和去泛素化酶的調控 。
如果這一調控過程出岔子 ， 就會導致tau在細胞中的異常沉積 。 而顏妍的研究主要探究了去泛素化酶對于tau的調控 。
因為如果去泛素化酶過度活躍 ， 會導致需要被降解的tau不能正常被泛素化 ， 進而不能被正常降解 ， 最終在細胞中堆積 。
如果能發現某個作用于tau去泛素化酶的有異?；顒?， 就能有針對性地開發抑制這種酶地藥物 ， 從而重新恢復tau的正常降解過程 。
基于此 ， 顏妍和所在團隊發現一種名為USP11的去泛素化酶 ， 可以有效地調控tau的去泛素化過程 。 她說：“這項發現在以往的研究中從未被報道過 。 更有趣的是 ， USP11的基因位于X性染色體上 。 ”
我們知道 ， 女性有兩條X性染色體 ， 而男性只有一條 。 雖然在女性中 ， 其中一條染色體一般是休眠狀態并不表達蛋白 ， 但這并不是絕對的 。