正如前文介紹 ， Cav1包括Cav1.1-Cav1.4這4個成員 。 其中 ， Cav1.1負責骨骼肌的興奮與收縮；Cav1.2和Cav1.3的功能異常與心律失常相關：Cav1.2控制心肌細胞的興奮與收縮 ， Cav1.3對于心臟的電生理活動必不可少；Cav1.4則是神經遞質釋放的關鍵通道 。
此前的研究也指出 ， 索非布韋/MNI-1與胺碘酮的聯合使用會擾亂心肌細胞的鈣運作 ， 以及Cav1.2和Cav1.3通道的活動 。
考慮到這些鈣離子通道在對于維持心臟功能的重要作用 ， 在這項研究中 ， 顏寧教授團隊分析了在不同藥物（或藥物組合）的作用下 ， Cav1通道的結構信息 。 研究團隊選擇了兩種Cav1通道作為研究對象 ， 分別是兔源Cav1.1（常作為結構分析的原型）以及人源Cav1.3復合物 。 他們分別獲取了索非布韋/MNI-1、胺碘酮單獨作用 ， 以及索非布韋、胺碘酮聯合作用于Cav1.1和Cav1.3的高分辨率冷凍電鏡結構 。

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▲胺碘酮與Cav1.1結合的冷凍電鏡圖像（圖片來源：參考資料[1]）
這項系統性分析發現了重要線索 。 首先 ， 胺碘酮可以插入Cav1通道中重復序列III、IV之間的空腔 ， 從而與Cav1結合 。 這個結構解釋了胺碘酮是如何成為鈣離子通道阻滯劑的 。
當索非布韋或MNI-1單獨存在時 ， 無論是面對Cav1.1還是Cav1.3通道 ， 它們都無法與之結合；但當胺碘酮存在時 ， 索非布韋/MNI-1可以與胺碘酮結合 ， 并占據Cav1通道中心的空腔 ， 從而直接阻斷了通道中的離子穿透路徑 ， 使得Cav功能出現異常 ， 直觀體現就是心動過緩 。

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▲胺碘酮、索非布韋在Cav1.1上的藥物相互作用（圖片來源：參考資料[1]）
具體而言 ， 以索非布韋/MNI-1、胺碘酮面對Cav1.1通道為例：Cav1.1的核心亞基包含4個重復序列（I-V） ， 每個重復序列又包括6個跨膜區段（S1-S6） 。 MNI-1從S6II延伸至S6IV ， 穿越通道中心空腔并與所有4個S6螺旋接觸 。 而胺碘酮幫助MNI-1與Cav1.1穩定結合的關鍵原因 ， 一方面是疏水殘基（主要位于S6區段）與復合物的疏水基團結合；另一方面是MNI-1的磷酸基團與胺碘酮的三級胺之間的極性相互作用 。

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▲胺碘酮、索非布韋在人源Cav1.3上的相互作用（圖片來源：參考資料[1]）
隨后 ， 研究團隊還通過結構分析解釋了 ， MNI-1為什么不會與另外兩種常見心血管藥物（硝苯地平和維拉帕米）產生類似的副作用 。
由此 ， 這項研究直接揭示了兩種小分子藥物在鈣離子通道上相互作用的物理與藥物動力學機制 ， 展現了結構生物學對于藥物研發的作用 ， 并為更安全的藥物設計及聯合用藥策略提供了重要的結構指導 。
參考資料：
[1]X.Yao,S.Gao,etal.,StructuralbasisforthesevereadverseofsofosbuvirandamiodaroneonL-typeCavchannels.Cell(2022).DOI:10.1016/j.cell.2022.10.024

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