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剛剛，顏寧團隊最新《細胞》論文上線！破解藥物聯合使用的致命副作用機制

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▎藥明康德內容團隊編輯
今日 ， 頂級學術期刊《細胞》在線發表了顏寧教授團隊的最新論文 。 這項研究通過高分辨率冷凍電鏡結構分析 ， 揭示了兩種藥物聯合使用時產生致命副作用的分子機制 。 這項突破為理解并避免相關藥物互作的副作用奠定了重要基礎 。 顏寧教授與現任職于武漢大學藥學院的高帥教授為共同通訊作者 。
剛剛，顏寧團隊最新《細胞》論文上線！破解藥物聯合使用的致命副作用機制
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2013年 ， 一款名為索非布韋（sofosbuvir）的抗病毒藥物誕生 ， 成為人類攻克丙肝歷程上的一座里程碑 。 作為首個無需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒藥物 ， 索非布韋的出現徹底變革了丙肝的治療 ， 讓患者不再受干擾素副作用的困擾 。 《細胞》雜志稱其為“這一代人在公共衛生領域取得的最重要成就之一” 。
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▲索非布韋的分子結構式（圖片來源：Yikrazuul[Publicdomain]）
不過在臨床應用中 ， 索非布韋卻遇到了意想不到的問題 。 2015年 ， 美國FDA報告了患者在聯合服用索非布韋和抗心律失常藥物胺碘酮（amiodarone）后 ， 出現嚴重心動過緩的案例 。 在9個此類病例中 ， 有1例不幸死亡 ， 3例需要安裝起搏器治療 。 由此人們意識到 ， 索非布韋與胺碘酮聯合使用可能導致致命的副作用 。
這種危險的藥物相互作用是如何發生的？未來的藥物設計又該如何避免？
【剛剛，顏寧團隊最新《細胞》論文上線！破解藥物聯合使用的致命副作用機制】對于這些問題 ， 此前的研究已經有了一些初步發現 。 胺碘酮是一種作用于鈣離子、鈉離子和鉀離子通道的多離子通道阻滯劑 ， 而對于心肌炎患者 ， 索非布韋或其類似物MNI-1會增強胺碘酮的鈣運作效應 ， 使得胺碘酮對L型鈣離子通道（L-typeCa2+channels ， 簡稱LTCC）的抑制作用變得更強 ， 從而引起危險的心動過緩 。 不過 ， 這個過程的具體分子機制尚不清楚 ， 這也是顏寧教授團隊探索的問題 。
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▲顏寧教授（圖片來源：普林斯頓大學研究組官網）
在了解最新研究之前 ， 我們先來掌握鈣離子通道的一些基本概念 。 電壓門控鈣離子通道（Cav）是鈣離子進入細胞的重要通道 ， 可以特異性傳遞鈣離子 ， 進而參與多種重要的生理過程 。 而Cav的功能異?；蛭蓙y ， 可以導致神經、心血管系統等多種疾病 。
科學家們已經發現 ， 包括人類在內 ， 哺乳動物含有10個不同的Cav蛋白 ， 根據序列的差別 ， 它們可以分為Cav1、Cav2和Cav3三個亞家族 ， 每個亞家族又包括了3~4個成員（例如Cav1包括Cav1.1-Cav1.4這4種通道） 。 前文介紹的與索非布韋、胺碘酮藥物作用相關的LTCC ， 指的是其中的Cav1亞家族 ， 同時也是高血壓藥物二氫吡啶的受體 。
解析Cav通道結構 ， 正是顏寧教授團隊多年來的重要研究方向之一 。 近年來 ， 研究團隊先后對Cav1.1、Cav3.1、Cav2.2等通道進行了高分辨率冷凍電鏡結構分析 ， 并為藥物研發提供了洞見 。 例如 ， 去年的一篇《自然》論文就揭示了強效止痛藥齊考諾肽（ziconotide）與Cav2.2結合的結構 ， 從而為創新止痛藥的研發奠定結構基礎 。 （相關閱讀：
祝賀！顏寧團隊《自然》發文 ， 揭示強效止痛藥的作用機理
）
在最新研究中 ， 顏寧教授團隊對索非布韋/胺碘酮與Cav1通道結合的方式展開了深入研究 。
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▲該研究示意圖：研究團隊破解了索非布韋、胺碘酮聯合使用導致副作用的分子機制（圖片來源：參考資料[1]）