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國產仿制版輝瑞新冠口服藥或將問世，兩項臨床試驗已注冊

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【國產仿制版輝瑞新冠口服藥或將問世，兩項臨床試驗已注冊】本文作者：折耳根、z_popeye
據中國臨床試驗注冊中心網站信息 ， 2022年9月26日 ， 石藥集團注冊了奈瑪特韋片（nirmatrelvir）的相關臨床試驗 。
注冊信息顯示 ， 該試驗目的旨在評價石藥集團中諾藥業生產的奈瑪特韋片與輝瑞PfizerManufacturingDeutschlandGmbH生產的參比制劑奈瑪特韋片的生物等效性 。
中國臨床試驗注冊中心網站截圖
所謂參比制劑（referencelisteddrug ， RLD） ， 指的是仿制藥開發時作為被仿制對象的對照藥品 ， 一般采用境內外首個獲批上市且具有完整和充分安全性、有效性數據的原研藥品 。
而生物等效性（bioequivalency,BE） ， 則是指同樣試驗條件下 ， 等量仿制藥和參比制劑在生物體內吸收程度和速度等指標的差異情況 。 如果兩者差異在一定范圍內 ， 通常認為兩種藥物安全性、有效性相當 。
奈瑪特韋片為PAXLOVID主要成分
石藥集團此次仿制奈瑪特韋片 ， 是輝瑞研發的新冠口服抗病毒藥物PAXLOVID的主要成分之一 。
PAXLOVID包括奈瑪特韋（nirmatrelvir ， PF-07321332）和利托那韋（ritonavir）兩部分 ， 其中奈瑪特韋是一種新冠病毒的3CL蛋白酶抑制劑 。
國產仿制版輝瑞新冠口服藥或將問世，兩項臨床試驗已注冊
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奈瑪特韋分子結構
圖源：參考資料1
新冠病毒是蛋白質包裹的單鏈RNA病毒 ， 在復制過程中 ， RNA先會編碼出2個大的多聚前體蛋白和4個結構蛋白 。 多聚蛋白需要經過蛋白酶水解產生短的、非結構蛋白 ， 促進病毒復制 。
在水解過程中 ， 起到關鍵作用一種酶叫做3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶 ， Mpro） 。 而奈瑪特韋可以通過抑制3CL蛋白酶 ， 從而阻止新冠病毒的復制 。
奈瑪特韋對病毒的抑制活性較強 ， 在表達ACE2蛋白的人氣道上皮細胞、HeLa細胞和A549細胞中 ， PF-07321332的半抑制濃度IC50分別為62、99和56nM 。 （IC50越低 ， 活性越強 。 對比來看默沙東Molnupiravir的IC50為220nM ， 吉利德Remdesivir則是651nM）
而奈瑪特韋滲透性和口服吸收利用度很低 ， 主要經CYP3A4（細胞色素P4503A4酶）代謝 ， 因此 ， 加入強CYP3A4抑制劑利托那韋后 ， 可以有效提高奈瑪特韋的治療濃度 。
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圖源：參考資料2
根據輝瑞披露的II/III期研究數據 ， 與安慰劑相比 ， 在癥狀發作后三天內接受PAXLOVID治療的患者中 ， 新冠患者的住院或死亡率降低了89%；在癥狀出現后5天內接受PAXLOVID治療的患者 ， 住院或死亡的風險與接受安慰劑相比降低了88%；對于65歲或以上患者 。 PAXLOVID可將相對風險降低94% 。
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圖源：輝瑞官網
今年2月 ， PAXLOVID獲得國家藥監局附條件批進口注冊 。 3月更新的新冠肺炎診療方案第九版中 ， 治療方案增加了PF-07321332/利托那韋片（即PAXLOVID） ， 并納入醫保支付 。
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國家藥監局官網截圖
首個國產仿制PAXLOVID或將問世
3月17日 ， 日內瓦藥品專利池（MPP）在其官網宣布 ， 35家企業已與之簽署協議 ， 可仿制生產輝瑞新冠口服藥「奈瑪特韋/利托那韋片」（PAXLOVID）的成分之一奈瑪特韋 。
這35家企業中有5家中國藥企 ， 分別為：華海藥業、普洛藥業、復星醫藥、九洲藥業、上海迪賽諾 。 根據協議 ， 在WHO認定新冠傳播為國際關注的突發公共衛生事件期間 ， 輝瑞公司將不會向這些企業收取該藥的專利稅 。
而根據協議規定 ， 此舉是為了擴大輝瑞新冠口服藥在95個中低收入國家的可及性 ， 而其中并不包含中國——也就是說 ， 上述獲得仿制藥生產許可的中國企業 ， 所生產的PAXLOVID也不能在中國地區進行銷售 。