骨髓治療的曙光！復旦團隊通過人星形膠質細胞再生腦類器官，成功修復脊髓損傷 _健康小知識

中樞神經損傷包括脊髓損傷（Spinalcordinjury ， SCI）導致不可逆的中樞神經組織喪失，其治療一直是神經科學與再生領域面臨的重大科學難題。嚴重脊髓損傷患者出現下肢癱瘓，給患者、家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。研究發現，通過移植不同類型的神經細胞可在不同程度上改善SCI小鼠的運動功能，這表明神經細胞移植治療脊髓損傷具有重大的應用潛力。

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誘導多能干細胞（Inducedpluripotentstemcells ， iPSCs）衍生的2D神經細胞移植可以避免免疫排斥，但存在成瘤風險、定向分化操作復雜以及移植后的隨機擴散等問題。脊髓是高度特化的神經組織，神經細胞具有多樣性和嚴格的空間分布，其發揮精細的神經信號傳導和處理功能。目前，無論體外還是體內誘導產生具有精細結構的脊髓組織都面臨巨大挑戰。
近年來，直接重編程內源性膠質細胞為神經元成為中樞神經系統（CentralNervousSystem ， CNS）損傷修復的新策略，該策略不需要進行細胞移植即可促進神經元再生，且避免了免疫排斥反應。前期研究表明調控基因表達或使用小分子藥物，小鼠和人的星形膠質細胞可以在體外和體內重編程為不同類型的神經元。然而，這些誘導的神經元不具備增殖和神經器官發生的能力。因此，利用中樞神經細胞直接再生出具有精細結構的3D腦與脊髓類器官，將為中樞神經組織損傷修復提供更大的應用潛力。

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【骨髓治療的曙光！復旦團隊通過人星形膠質細胞再生腦類器官，成功修復脊髓損傷】2022年11月24日，復旦大學腦科學轉化研究院邵志成團隊在NatureBiomedicalEgineering期刊發表了題為：Generationofneuralorganoidsforspinal-cordregenerationviathedirectreprogrammingofhumanastrocytes的研究論文。
該研究發現，人星形膠質細胞可被直接重編程為早期神經外胚層細胞，被重編程細胞不僅自組裝形成皮層類器官，且在特定脊髓發育信號的激活下，可以定向誘導為具有背-腹側空間結構的特異性脊髓類器官，將該脊髓類器官移植到完全脊髓損傷（SCI）小鼠模型中，發現其能存活，分化成脊髓神經細胞并與宿主神經元形成突觸連接。

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該研究首次實現了直接利用體細胞再生3D神經組織修復中樞神經系統損傷，為今后開發內源性膠質細胞促進神經組織器官再生的研究奠定堅實的基礎，加速中樞神經再生基礎與臨床轉化研究。
1.人星形膠質細胞再生皮層類器官
邵志成團隊在這項課題研究中，系統性開展了不同發育階段星形膠質細胞重編程神經類器官的研究，即人發育期星形膠質細胞和膠質瘤患者灶旁分離的正常星形膠質細胞（圖1）。在過表達轉錄因子OCT4和抑制p53基因表達的基礎上，首先在人星形膠質細胞上進行小分子化合物的篩選，首次發現小分子化合物組合CHIR99021、SB431542、RepSox和Y27632能夠有效地將其直接重編程為神經外胚層細胞（Neuroectodermalcell）（圖1a）。重編程后的神經外胚層細胞經過懸浮培養，自組裝形成皮層類器官（Corticalorganoid）（圖1b），該皮層類器官具有典型的腦室區結構（Ventricularzone），并可成熟分化為腦室下區神經元（Subventricularzoneneuron)（圖2a）。電生理功能性分析表明皮層類器官神經元具有典型的電生理活性特征。