基因&用藥 ‖ 肺癌ADC藥物的研究進展 _健康小知識

【基因&用藥 ‖ 肺癌ADC藥物的研究進展】隨著FDA今年8月DS-8201（Fam-trastuzumabderuxtecan-nxki ， T-DXd）在非小細胞肺癌（NSCLC）中的獲批。多癌種“戰神”明星藥物DS-8201迎來了它獲批的第4個適應癥。這是首款NSCLC靶向HER2突變的藥物，改變了HER2突變經治NSCLC患者的治療格局，預示著肺癌進入ADC靶向藥物時代。
今天，與大家分享ADC藥物在非小細胞肺癌中的研究進展。
首先，抗體偶聯藥物由三部分組成：抗體、連接鏈和細胞毒藥物。 ADC藥物的作用機制如下圖， ADC進入血液循環后通過抗體到達腫瘤部位，進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞里面將毒物釋放出來，從而殺死腫瘤細胞，而后毒素進入微環境同時可殺死周邊的腫瘤癌細胞，即旁觀者效應。
ADC藥物的連接鏈有多種，可分為可切割和不可切割兩種。連接鏈對ADC藥物的重要性不言而喻，在血液循環中，可使得細胞毒性載荷牢固的連接在抗體上，減少全身毒性，并且在腫瘤內可有效釋放載荷以行使直接殺傷和旁殺傷功能。 ADC藥物起殺傷腫瘤效應的主要是毒素，近年來用的比較多的是拓撲異構酶I抑制劑。抗體也可以分為多種，有IgG1234 ，選擇的抗體一定要在腫瘤細胞上高表達，而在正常組織或細胞上不表達或很少表達的，目前用的比較多的是IgG1 。在毒素的選擇中，因為只有0.1%的ADC可以最終成功到達腫瘤組織，因此其負載的毒素均為高效化療藥物。

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截止到目前， ADC藥物已經經歷3代變革。第1代ADC藥物毒性載荷的毒性不夠強，接頭穩定性比較差，易在血液中裂解造成嚴重的毒副作用。第2代ADC藥物采用強載荷，并隨單抗技術的發展可提高腫瘤靶向的特異性，但仍采用傳統非定點偶聯方式， DAR在0~8之間分布均一性差。現在比較多的是第3代ADC藥物，主要得益于定點偶聯技術的發展，如Thiomab、ThioBridge、非天然氨基酸技術，解決了DAR值均一性差的問題，藥代動力學性質改善；同時也拓展了可用細胞毒物的類型，如PBD、SN-38、Doucarmycin等。

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?HER2ADC藥物T-DM1（恩美曲妥珠單抗）
一項MSKCC進行的單中心、研究者發起的II期籃子研究的一個隊列中，納入的患者為HER2突變的晚期肺癌患者，超過一半的患者既往接受過2線以上的治療， 50%的患者接受過抗HER-2的治療。結果顯示， 18例接受T-DM1的患者的總ORR為44% ， PFS為5個月，療效與化療不相上下。雖然其樣本量比較小，并且在3期臨床研究中并未取得驗證性的研究結果，但是T-DM1對該領域未來藥物研發方向奠定了堅實的基礎。

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?HER2ADC藥物T-Dxd（DS-8201）
在早期1期臨床研究中，研究對象為60例經治的HER2過表達或突變的癌癥患者接受DS-8201治療，其中包含18例NSCLC患者，結果顯示，在肺癌人群中55.6%的患者出現腫瘤縮小， ORR高達72.7% ， PFS為11.3個月，數據很令人鼓舞。

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因此，依據上述1期研究數據促進臨床開展了2期臨床研究DESTINY-Breast01 ， 91例HER2陽性（HER2突變和高表達）非小細胞肺癌患者接受了DS-8201治療。結果顯示，在攜帶HER2突變的NSCLC患者中， ORR為54.9% ，絕大多數患者腫瘤縮小， PFS為8.2個月， OS為17.8個月。該研究結果發表在新英格蘭雜志，數據相當驚艷！在HER2過表達的NSCLC患者中，結果顯示， 1例患者獲得CR ， IHC3+和IHC2+的結果相當，其中ORR分別為20%和25.6 ， SD為60%和41% ， DOR分別為6個月和5.8個月。總的中位PFS為5.4個月，中位OS為11.3個月，與一線化療效果相當。對比數據發現，不論從ORR、DCR、DOR、PFS或是OS來看， DS-8201在治療攜帶HER2突變的NSCLC患者的療效高于攜帶HER2過表達NSCLC患者。