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攻克腫瘤免疫耐藥的路線圖：三重因素，千種對策( 二 )

健康知識養生常識


比如衰老經常伴隨著免疫力下降和各種與健康相關的問題 ， 因此抗癌治療方法的療效也被認為可能隨著年齡的增長而下降 。
已有研究表明 ， 糖尿病對轉移性NSCLC患者的免疫檢查點抑制劑（ICB）有負面影響 ， 但需要機制研究來闡明代謝病理學與免疫治療耐藥之間的聯系 。
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應對策略
攻克腫瘤免疫耐藥的路線圖：三重因素，千種對策
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免疫耐藥后的治療方式需要綜合評估患者的腫瘤情況及免疫狀態 ， 從不同角度考慮耐藥后治療手段 。 為此 ， 可以通過促進免疫激活和T細胞啟動 ， 阻斷免疫抑制的TME途徑 ， 維持腫瘤組織中T細胞的存在等多種策略來優化治療組合 。
攻克腫瘤免疫耐藥的路線圖：三重因素，千種對策
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圖.治療靶點和聯用策略（來源：CancerTreat）
增加腫瘤免疫原性、激活T細胞
抗CTLA-4和抗PD-1聯合治療已經批準用于黑色素瘤、結直腸癌和腎細胞癌等疾病的治療 ， 并且正在進行許多試驗 。 晚期黑色素瘤患者的長期數據顯示 ， 納武利尤單抗（抗PD-1單抗）與伊匹木單抗（抗CTLA4單抗）聯合治療3年的OS率為58% ， 納武利尤單抗單藥治療為52% ， 伊匹木單抗單藥治療為34% 。 在復發性膠質母細胞瘤的臨床研究（NCT03233152）中 ， 伊匹木單抗/與納武利尤單抗聯用也可使患者的長期總生存期顯著增加 。
這一聯用方案的臨床獲益可能是由于互補機制 ， 因為抗CTLA-4在T細胞的啟動中起作用 ， 而抗PD-1參與效應反應的再激活 。 此外 ， 抗CTLA-4已被證明可以消耗TME中免疫抑制性的Treg ， 并增強細胞毒性T細胞介導的抗腫瘤免疫 。
除此之外 ， 基于DC細胞或腫瘤特異性肽的癌癥疫苗 ， 以及溶瘤病毒治療可增加抗原呈遞和T細胞啟動 。 TLR、STING激動劑也已被證明可以啟動抗腫瘤反應 ， 與ICB聯合使用的多項臨床試驗正在進行 。
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來源：ASCOEducationalBook
增強T細胞的腫瘤浸潤
過繼細胞轉移療法（ACT）已經在血液系統惡性腫瘤中產生了顯著的臨床緩解 。 然而 ， 在實體瘤中的療效仍然很差 ， 受到了缺乏腫瘤T細胞浸潤和免疫抑制性TME的限制 。 通過將ACT與ICB聯合使用 ， 可以增加TIL和T細胞毒性 。 T細胞療法與PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑的聯合治療已在許多適應癥中被證明可以促進腫瘤消退 。 另外還有雙特異性單克隆抗體 ， 通過同時結合兩種不同的抗原 ， 雙抗可以將細胞毒性效應細胞重定向到TME 。
克服T細胞耗竭
免疫耐藥有時與T細胞耗竭有關 ， 并且通常免疫抑制細胞Treg上調 。 靶向PD-1和LAG-3的雙抗作為雙重免疫調節劑可以刺激T細胞活化 ， 已在血液瘤和實體瘤的研究中顯示出優于抗PD-1單抗和抗LAG-3單抗的療效（NCT03219268） 。
在T細胞啟動和腫瘤定位之后 ， 共刺激和共抑制之間的平衡決定了T細胞活化的程度和之后的免疫反應 。 T細胞活化可以通過共刺激激動劑擴增 ， 包括4-1BB ， OX40 ， CD40 ， GITR和ICOS等 ， 并增強細胞毒性T細胞的增殖、存活和效應功能 。
改善腫瘤免疫微環境
除了Tregs的消耗外 ， 靶向TME中的其他抑制細胞可能有助于促進對ICB的反應 。 CSF1R抑制劑可以減少M2巨噬細胞和MDSC的腫瘤浸潤 。 IDO抑制劑也被證明可以影響TME并促進抗腫瘤免疫反應 ， 在研究中顯示出細胞毒性T細胞的增殖和浸潤增強以及IL-2的上調 。
此外 ， 免疫抑制細胞因子/趨化因子可以改善TME并募集抑制細胞 ， 促進對ICB的耐藥性 。 TGF-β的抑制可逆轉免疫抑制性TME ， 并通過增強細胞毒性T細胞促進腫瘤滲透 。