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攻克腫瘤免疫耐藥的路線圖：三重因素，千種對策

健康知識養生常識

PREFACE
前言
耐藥幾乎存在于所有類型的癌癥和所有抗癌藥物中 。 免疫治療與其他抗腫瘤藥物一樣 ， 難以避免耐藥的發生 。 比起靶向治療和化療 ， 免疫治療的耐藥來得更慢 。 因為免疫細胞具有一定的記憶功能 ， 因此當免疫治療一旦起效 ， 相比其他治療方式能有更長的維持時間 。
但即便是這樣 ， 許多患者在免疫治療后的獲益有限 ， 耐藥性仍然是限制癌癥患者治愈的主要原因 。 以非小細胞肺癌（NSCLC）為例 ， 患者對免疫治療一線治療原發性耐藥的發生率為7%-27% ， 獲得性耐藥發生率為20%-44% 。
腫瘤耐藥不是單純的腫瘤對抗免疫系統 ， 而是宿主、腫瘤細胞和免疫微環境共同作用的結果 。 耐藥的機制復雜且處于動態變化中 ， 微環境的改變、腫瘤細胞在治療壓力下發生基因突變等諸多復雜的因素都可能誘發耐藥 。
攻克腫瘤免疫耐藥的路線圖：三重因素，千種對策
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圖.耐藥性的生物決定因素 ， 以及控制耐藥的新方法（來源：Nature）
到目前為止 ， 業界對免疫治療的耐藥性機制了解有限 ， 進一步探討免疫耐藥的分子機制是目前臨床研究探索的重點 ， 同時 ， 耐藥后的有效治療也是當前未被滿足的需求 。
01
分子機制
免疫治療耐藥模式可分為原發性耐藥（primaryresistance）和獲得性耐藥（acquiredresistance） ， 原發性耐藥是由于在免疫治療時腫瘤細胞中的突變所致 ， 而獲得性耐藥性的產生來自于免疫治療后存活的癌細胞 ， 兩種耐藥都導致了腫瘤難治 。
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圖.免疫治療后癌癥耐藥性如何產生（來源:IntJMolSci.）
腫瘤細胞的內部因素
在腫瘤細胞中特定的通路或基因會阻止免疫細胞浸潤 ， 或者抑制免疫微環境 ， 使免疫治療難以發揮作用 ， 導致免疫耐藥的發生 。 這些因素可導致驅動基因活化及抑癌基因失活、腫瘤抗原遞呈能力下降及腫瘤細胞表面PD-L1表達變化等 。
這些機制可能發生在免疫治療之前（原發性耐藥） ， 也可能發生在治療之后（獲得性耐藥） 。 幾種重要的耐藥性相關腫瘤內在途徑包括：（1）MAPK途徑或PTEN表達的喪失 ， 這增強了PI3K信號傳導；（2）WNT/β-連環蛋白信號通路的表達；（3）干擾素-γ（IFNγ）信號通路的喪失；以及（4）腫瘤抗原表達的喪失 。
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圖.腫瘤耐藥的內在機制（來源:IntJMolSci.）
腫瘤細胞的外部因素
腫瘤微環境（TME）是腫瘤細胞賴以生存和發展的內環境 ， TME中的免疫細胞在腫瘤生長和進展中具有不同機制的促腫瘤或抗腫瘤免疫作用 。
巨噬細胞、髓源性抑制細胞（MDSC）、調節性T細胞（Tregs）、效應T細胞（Teffs）、DC、自然殺傷細胞（NKs）和B細胞等是TME中最常見的免疫細胞 。
例如Treg會直接抑制T細胞或通過分泌抑制因子抑制T細胞活性；MDSC會抑制T細胞活性 ， 調控固有免疫應答抑制免疫應答 。 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）也與患者對免疫治療的反應有關 ， M2亞型促進腫瘤發生 ， 重塑基質微環境 ， 并誘導血管形成 。
此外 ， 癌癥會引起慢性炎癥 ， 導致進一步的腫瘤發展 。 抗腫瘤反應和信號可能會上調免疫細胞中的抑制基因和信號通路 ， 如IFNγ ， CTLA-4和PD-L1 。
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圖.腫瘤耐藥的外在機制：腫瘤微環境中免疫細胞和癌細胞的復雜相互作用（來源:IntJMolSci.）
宿主相關因素
其他更復雜的因素 ， 如年齡、性別、已有疾病和腸道菌群 ， 也可能導致癌癥對免疫療法的耐藥性 。