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一箭雙雕！抗癌又抗衰，這款免疫療法堪稱患者的“生命拯救者”

健康知識養生常識

隨著社會生活水平的不斷提升 ， 人們對生命存活質量的要求也不斷增長 。 “衰老”作為生命過程中的一個重要環節 ， 自然不可忽視 。 從古至今 ， 人們對永生的渴望可以說是只增不減 。 古有帝王為延壽尋醫問藥 ， 今有富豪為抗衰一擲千金 。 如今 ， 如何有效抗衰成為很多學者的研究主題 。
學者認為 ， 衰老細胞的累積是年齡相關炎癥頻發以及疾病出現的主要原因 ， 但對于衰老細胞的積累存在怎樣的分子機制 ， 以及這種分子機制是否有抗衰的潛力等問題卻不甚明了 。 此外 ， 有研究表明 ， 免疫系統紊亂也是衰老的一個重要生理特征 ， 但關于免疫系統在人類自然衰老過程中如何監測細胞衰老目前并不清楚 。
為了弄清楚以上一系列問題 ， 來自日本東京大學的研究團隊進行了相關研究 ， 他們發現 ， 衰老細胞異質性表達免疫檢查點蛋白程序性死亡配體1（PD-L1） ， 并且PD-L1陽性衰老細胞在體內隨著年齡增長不斷積累 。 向自然衰老小鼠或具有正常肝臟或誘導的非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）抗體 ， 可以減少小鼠體內PD-L1陽性細胞并改善各種衰老相關表型 。
基于此 ， 研究人員認為 ， PD-L1的異質性表達在衰老細胞中的積累與衰老相關炎癥有關 ， 通過免疫檢查點阻斷消除PD-L1陽性衰老細胞可能是一種很有前景的抗衰老治療策略 。 研究結果以“BlockingPD-L1–PD-1improvessenescencesurveillanceandageingphenotypes”為題 ， 發表在Nature上 。
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圖1研究成果（圖源：[1]）
由于PD-L1可以防止由表達PD-1的T細胞引起的細胞毒性 ， 研究人員假設衰老細胞中PD-L1的表達可能使其逃避免疫系統監視并隨著年齡增長不斷積累 。 為了研究PD-L1在衰老細胞中的表達 ， 研究人員構建了p16-creERT2-tdTomato小鼠模型 ， 發現PD-L1陽性細胞群在小鼠體內衰老細胞中顯著增加 ， 且隨著年齡增長不斷積累 。 經過一系列試驗觀察 ， 研究人員認為PD-L1在衰老細胞中的積累可能部分由于E2F1介導的轉錄和蛋白酶活性降低引起 。
接下來 ， 研究人員檢查了PD-L1是否在細胞衰老過程中充當針對T細胞免疫的免疫檢查點 。 通過體外T細胞殺傷實驗 ， 他們發現活化的T細胞顯著誘導針對PD-L1陰性衰老細胞的細胞毒性 ， 但不針對PD-L1陽性衰老細胞 ， 表明衰老細胞中PD-L1的表達是其逃避T細胞免疫所必需的 。
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圖2PD-L1陽性衰老細胞對活化的CD8+T細胞有抵抗力（圖源：[1]）
【一箭雙雕！抗癌又抗衰，這款免疫療法堪稱患者的“生命拯救者”】隨后 ， 研究人員檢測了來自p16-creERT2-tdTomato小鼠模型的單細胞RNA測序數據集 ， 發現PD-L1陽性衰老細胞群的存在和選擇性積累與衰老誘導的表型（比如促炎癥）呈正相關 。
針對PD-1或PD-L1的單克隆抗體治療在過去十年中在腫瘤免疫治療中取得了實質性進展 ， 為了評估PD-1抗體對體內衰老細胞的影響 ， 研究人員對p16-creERT2-tdTomato小鼠模型給予抗PD-1治療 ， 同時設置對照組 。
結果顯示 ， 注射抗PD-1的小鼠的肺、肝和腎中的tdTomato+細胞群數量明顯低于對照組；抗PD-1治療減少了tdTomato+細胞中PD-L1陽性細胞數量 ， 但并沒有減少tdTomato-細胞中PD-L1陽性細胞數量 ， 表明細胞毒性T細胞參與了細胞衰老的免疫監視 。
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圖3抗PD-1治療減少了tdTomato+細胞中PD-L1陽性細胞數量（圖源：[1]）
同時 ， 研究人員還檢測了抗PD-1介導的衰老細胞消除是否也能改善衰老表型 。 他們發現 ， 在老年野生型小鼠注射抗PD-1之后 ， 其與年齡相關的肺泡容積增加、肝脂肪沉積、握力下降和運動能力下降改善程度均顯著優于對照組 。