導語：針對癌細胞在能量代謝中“谷氨酰胺成癮”的特性 ， 一種與谷氨酰胺結構高度類似的藥物DON能夠選擇性地阻斷多個谷氨酰胺參與的反應 ， “餓死”腫瘤細胞 。 在首批臨床研究中 ， DON表現出良好的療效 ， 然而卻因其對胃腸組織存在較高毒性而中止研究 。 現在 ， 約翰霍普金斯大學的研究人員設計出一種DON的藥物前體 ， 能夠只在癌細胞中激活起效 ， 而在健康組織中被滅活 。
古語“是藥三分毒”辯證地說明了藥物的療效和副作用之間的復雜關系 。 就一般藥物而言 ， 在進入人體內后 ， 通常只有極少一部分作用于病變部位 ， 這既限制了藥物的療效 ， 也帶來了藥物的毒副作用 。 而在藥物研發的過程中 ， 如果不能對不良反應的發生率有所限制 ， 則意味著藥物試驗的失敗 。
尤其是在抗腫瘤藥物領域 ， 人們總是希望能藥物夠精準地殺死癌細胞而對正常的健康細胞無害 。 1913年 ， 諾獎得主德國科學家PaulEhrlich提出了一個“魔法子彈”（MagicBullet）的概念 ， 設想將細胞毒性藥物選擇性地輸送到腫瘤部位 。 1958年澳大利亞藥物化學發展權威AdrienAlbert提出的“前體藥物”（Prodrug）概念則是另一種解決思路 ， 即讓本身沒有活性或活性很低的前體藥物在體內代謝后再轉變為有活性的藥物 ， 提高藥物被吸收進入人體循環的速度與程度 ， 提高靶向性 ， 降低毒副作用 。
癌細胞何以成為癌細胞
2000年 ， 美國癌癥學家RobertA.Weinberg教授和美國生物學家DouglasHanahan教授在Cell上發表了第一版描述腫瘤細胞特征的綜述“HallmarksofCancer” ， 至今被引用近4萬次 ， 堪稱腫瘤領域的圣經 。 文中 ， 他們提出了6個后天特征 ， 分別是：
■自給自足的生長信號（Self-SufficiencyinGrowthSignals）
■對抗生長信號的不敏感性（InsensitivitytoAntigrowthSignals）
■逃避細胞凋亡（Evadingapoptosis）
■無限復制（LimitlessReplicativePotential）
■持續血管生成（SustainedAngiogenesis）
■組織侵襲轉移（TissueInvasionandMetastasis） 。

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圖1腫瘤的后天特征（圖源：[1]）
2011年他們又在Cell發表了第二版“Hallmarksofcancer：nextgeneration” ， 再度成為腫瘤領域的經典之作 ， 引用次數高達6.3萬多次 。 在第一版癌癥特征的基礎上 ， 他們新增了四個特征：
■避免免疫摧毀（AvoidingImmuneDestruction）
■促進腫瘤的炎癥（Tumor-PromotionInflammation）
■細胞能量代謝異常（DeregulatingCellularEnergetics）
■基因組不穩定和突變（GenomeInstabilityandMutation）

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圖2腫瘤新發現的有利特征（圖源：[2]）
而腫瘤這10個異于正常細胞的特征 ， 每一個都能成為治療的靶點 。

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圖3靶向腫瘤特征的治療（圖源：[2]）
今年1月 ， 在CancerDiscovery上 ， DouglasHanahan又發表了第三版“HallmarksofCancer：NewDimentions” ， 再次新增四個特征：
■解鎖表型可塑性（UnlockingPhenotypicPlasticity）
■非突變表觀遺傳重編程（NonmutationalEpigeneticReprogramming）
■多態微生物組（PolymorphicMicrobiomes）
■衰老細胞（SenescentCells）

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圖4新增4項癌癥核心特征（圖源：[3]）
“欲罷不能”的谷氨酰胺
在腫瘤細胞的這些特征中 ， 癌細胞異于正常細胞的代謝活動被稱為“Warburgeffect” ， 供能采用了正常細胞在無氧條件下才會使用的糖酵解途徑 ， 將葡萄糖“發酵”成乳酸 。

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