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“愛憎分明”的抗癌藥物，只對癌細胞出手，在健康組織中失活！( 二 )

健康知識養生常識


為了維持正常的線粒體功能 ， 癌細胞會通過回補過程依賴其他營養物質來滿足三羧酸循環 ， 合成腫瘤生長必需的脂質、蛋白和核酸 。 而谷氨酰胺是血漿中含量最豐富的游離氨基酸 ， 成為增殖的癌細胞的能量主要來源 。 這種現象又被稱為癌細胞的“谷氨酰胺成癮” 。 另外還有證據表明 ， 谷氨酰胺代謝對腫瘤細胞的侵襲也起到重要作用 。
針對這一現象 ， 科學家開始思考 ， 如果切斷腫瘤的谷氨酰胺來源 ， 能否起到抗癌的作用 。 更令人振奮的是 ， 多種類型的腫瘤都存在對谷氨酰胺的依賴性 ， 這也就是說 ， 針對這一機制開發出的藥物將有望成為一種廣譜抗癌藥物 。
“王者歸來”的DON
DON就是這樣一種從鏈霉菌中分離出來的谷氨酰胺類似物 ， 可以對癌細胞中多種利用谷氨酰胺的酶起到抑制作用 ， 使得癌細胞“饑餓而死” ， 同時還能增強T細胞在腫瘤微環境中的細胞毒性 。 DON已在小鼠和人類的試驗中都證明具有抗癌功效 ， 但可惜的是 ， 某些快速更新的健康細胞 ， 比如腸道內壁細胞 ， 也會依賴谷氨酰胺 。 這使得DON在健康胃腸組織中也表現出毒性 ， 引起粘膜炎、腹瀉、胃出血等不良反應 ， 最終被放棄臨床開發 。
為此 ， 約翰霍普金斯大學的研究人員決定對DON進行化學修飾 ， 給它添加上一些“前體基團”失去原有活性 ， 使之搖身一變為腫瘤靶向前體藥物DRP-104 ， 而這些前體基團能被腫瘤內富含而腸道中不存在的酶所剪切掉 ， 這樣藥物就能夠更好地靶向癌細胞而免于對健康組織造成傷害 。 該研究結果以“DiscoveryofDRP-104,atumor-targetedmetabolicinhibitorprodrug”為題于2022年11月16日發表于ScienceAdvances[4] 。
“愛憎分明”的抗癌藥物，只對癌細胞出手，在健康組織中失活！
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圖5研究成果（圖源：[4]）
在小鼠試驗中 ， 研究人員發現 ， 對比接受DON治療和DRP-104治療的腫瘤小鼠 ， 后者腫瘤中活性藥物劑量是胃腸道的11倍、血漿的6倍 ， 這使得在全無胃腸道副作用的情形下完成了腫瘤的消退 。 此外 ， 研究人員還發現 ， DRP-104能夠以依賴CD8+T細胞的方式增強抗PD-1免疫療法的療效 。 不僅如此 ， 經DRP-104單一療法治愈的小鼠能夠抵擋腫瘤的再次攻擊 ， 表明該方法能夠建立起免疫記憶 。 在與該研究團隊此前開發的另一種DON前體藥物JHU-083的比較中 ， DRP-104的腫瘤靶向性也獲得了優勝 。
該研究的作者、約翰霍普金斯大學藥物發現項目主任BarbaraSlusher博士表示 ， 類似的前體藥物設計也有望應用于其他因毒性問題而未能通過臨床試驗的藥物 。 同時 ， DRP-104憑借其在臨床前試驗中的優異表現 ， 也已在美國各地進入I/II期臨床試驗階段 ， 未來將有望作為單一藥物或與免疫療法聯合治療晚期實體瘤 。
撰文|風立宵
排版|風立宵
參考資料：
[1]HanahanD,WeinbergRA.Thehallmarksofcancer.Cell.2000Jan7;100(1):57-70.doi:10.1016/s0092-8674(00)81683-9.PMID:10647931.
[2]HanahanD,WeinbergRA.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.doi:10.1016/j.cell.2011.02.013.PMID:21376230.
[3]HanahanD.HallmarksofCancer:NewDimensions.CancerDiscov.2022Jan;12(1):31-46.doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1059.PMID:35022204.
[4]RaisR,LembergKM,TenoraL,etal.DiscoveryofDRP-104,atumor-targetedmetabolicinhibitorprodrug.SciAdv.2022Nov18;8(46):eabq5925.doi:10.1126/sciadv.abq5925.Epub2022Nov16.PMID:36383674.
【“愛憎分明”的抗癌藥物，只對癌細胞出手，在健康組織中失活！】[5]https://medicalxpress.com/news/2022-11-prodrug-cancer-cells-big-appetite.html