一個突變導致認知衰退：《自然》子刊研究提出阿爾茨海默病潛在新靶點 _健康小知識

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【一個突變導致認知衰退：《自然》子刊研究提出阿爾茨海默病潛在新靶點】2016年，一項針對阿爾茨海默病遺傳因素的全基因組測序發現，蛋白激酶C（PKCα）的突變與疾病相關。其中， M489V突變僅在受阿爾茨海默病影響的家庭成員中出現。因此， M489V突變、蛋白激酶C對阿爾茨海默病的影響開始受到關注。
此前的研究指出， M489V突變可以將蛋白激酶C的活性提升約30% ，但科學界不清楚的是，這樣的變化會對阿爾茨海默病的病理學產生怎樣的影響？
在一項發表于《自然·通訊》的研究中，加州大學圣地亞哥分校AlexandraNewton教授帶領的團隊發現，僅僅是略微提升蛋白激酶C的活性，也足以在小鼠的大腦中造成生物化學、細胞層面的改變，以及認知損傷——這些變化與人類阿爾茨海默病患者的情況類似。因此，蛋白激酶C有望成為全新的阿爾茨海默病治療靶點。

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蛋白激酶C可以調控多種蛋白質的功能，尤其是大腦中的蛋白。這種酶可以使得底物蛋白分子發生磷酸化，提升蛋白的活性以及與其他分子結合的能力。而在大腦中，通過調控突觸中蛋白質的磷酸化狀態，蛋白激酶C很可能對神經信號的傳遞起到重要作用。
為了分析蛋白激酶C在阿爾茨海默病中的作用，研究團隊構建了蛋白激酶C中M489V突變的小鼠模型，并監測它們在此后一年多的生物化學指標和行為變化。
3個月時，這些小鼠大腦中的蛋白質磷酸化水平出現了顯著變化，表明神經元蛋白質的調控出現了異常。 4個半月時，小鼠海馬體的神經元表現出細胞層面的變化，包括突觸抑制性、樹突棘密度下降。 12個月時，小鼠在空間學習、記憶測試中表現下降，這為小鼠出現認知衰退提供了清晰證據。

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▲M489V突變造成小鼠海馬體的樹突棘密度下降、促進底物蛋白的磷酸化（圖片來源：參考資料[1]）
“我們很意外地看到，蛋白激酶C活性的略微提升，足以在小鼠模型中重現阿爾茨海默病的癥狀， ”Newton教授說， “這項發現為內穩態的重要性提供了案例，即使僅僅是微調酶的活性，經過長期積累也可以引發病理癥狀。 ”
在結束了小鼠研究之后，研究團隊希望明確類似的改變是否在人類患者中出現。為此，他們分析了患阿爾茨海默病的死者大腦的額葉皮層。相比于未患病的對照組，這些大腦的蛋白激酶C平均高出20% 。此外，已知的底物蛋白的磷酸化水平提升了大約3倍，進一步證實了人類阿爾茨海默病患者的蛋白激酶C活性增加。

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▲M489V突變小鼠的樹突棘密度下降（圖片來源：參考資料[2]；Credit：UCSanDiegoHealthSciences）
研究人員指出，除了M489V突變，還有很多突變可以造成蛋白激酶C的異常。這些突變或許能以類似的途徑調控蛋白激酶C ，并誘發阿爾茨海默病。
這項研究還為未來的藥物研發提供了新思路。目前，多種蛋白激酶C抑制劑用于癌癥治療，而這些藥物或許能重新用于阿爾茨海默病的治療。未來，聚焦于蛋白激酶C的研究有望找到預防或治療阿爾茨海默病的有效藥物。
參考資料：
[2]Enzymedrivescognitivedeclineinmice,providesnewtargetforAlzheimer's.RetrievedNov.28th,2022fromhttps://medicalxpress.com/news/2022-11-enzyme-cognitive-decline-mice-alzheimer.html