20世紀至今 ， 糖尿病領域經歷了“降糖→強化降糖→降糖目標個體化→綜合考量患者特征→以患者為中心”的治療理念變化 。 但是 ， 盡管糖尿病管理理念在不斷發展 ， 降糖藥物也在更新迭代 ， 中國糖尿病患者血糖達標率也確有所提升 ， 但仍然不足一半 。 針對這一現狀 ， 上海市第十人民醫院內分泌科鄒大進教授以生動形象的比喻 ， 從不同的角度向大家闡述了糖尿病發生的原因 ， 通過對發病機制的探索 ， 希望與廣大醫務工作者、科研人員挖掘糖尿病治療的更多可能性 。
糖平衡——血糖穩態由核心調糖靶器官之間的相互協作來守護！
維持血糖穩態是控糖的重要目標 ， 可什么是“血糖穩態”呢？
鄒大進教授告訴我們 ， 血糖穩態本質上是我們人體維持葡萄糖在生理范圍內的一種機制 ， 失去這個機制 ， 人體就不能生理性調控血糖 ， 臨床上就表現為糖尿病患者常出現的高血糖、血糖波動大及低血糖頻發等 ， 而正常人群的血糖范圍其實是相對狹窄的 ， 大概在4.0mmol/L~6.0mmol/L 。
血糖穩態有賴于血糖穩態系統中多個靶器官與組織共同維持 ， 比如肝臟、胰島、腸道、大腦、肌肉與脂肪等等 ， 其中 ， 肝臟、胰腺、腸道是核心調糖靶器官 。 那么怎樣才能將這么多的器官協調在一起 ， 維持體內血糖穩態呢？這就需要一個總體調控機制 ， 當血糖水平發生變化 ， 該調控機制可感知相應變化 ， 進而調動各個靶器官各司其職又相互協作 ， 進行血糖調節與平衡 ， 以維持血糖穩態（圖1）；一旦該調控機制失調 ， 機體糖代謝就會發生紊亂 ， 使得血糖升高 ， 繼而出現各種并發癥 。
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圖1 人體存在一整套精密的血糖調節機制 ， 維持人體的血糖穩態
【胰島|葡萄糖激酶（GK）——血糖穩態的“指揮家”，為健康獻上一曲交響樂！】當空腹血糖較低或進食后血糖升高 ， 健康人群的血糖調控機制運作正常 ， 通過核心調糖靶器官的協作穩控血糖 ， 所以無論吃多吃少 ， 健康人群的血糖始終在穩態范圍內 。 但對于2型糖尿?。═2DM）患者 ， 其穩態系統的血糖調控機制已普遍受損 ， 核心調糖靶器官的葡萄糖敏感性均顯著下降 ， 調糖功能處于失控和紊亂狀態 ， 具體表現為：在肝臟 ， 肝糖原合成減少 ， 輸出大量葡萄糖；在胰島 ， 胰島α細胞胰高糖素釋放過多 ， 胰島β細胞早相分泌延遲 ， 胰島素分泌總量減少；在腸道 ， 胰高糖素樣肽-1（GLP-1）分泌也相應減少 。 因此 ， 核心調糖靶器官對血糖變化的“自主應答”完全失效 ， 血糖穩態自主調節失常 ， 從而出現前面提到的糖尿病患者常有的臨床表現——高血糖、血糖波動大、低血糖頻發等 。
細胞內葡萄糖代謝的第一個關鍵酶——GK：葡萄糖調控第一步！
鄒教授指出 ， 在維持“血糖穩態”的過程中 ， 有一個重要的酶——GK ， 它是細胞內葡萄糖代謝的第一步 。 GK是調節血糖高與低的關鍵 ， 分布在肝臟、胰島、腸道等核心調糖靶器官中 ， 感知葡萄糖水平變化并轉換為各靶器官的調糖響應 ， 從而維持血糖穩態（圖2） 。
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圖2 GK是核心調糖靶器官細胞內葡萄糖代謝的第一個關鍵酶
在人體內 ， GK存在三種構象（圖3） ， 如果將其比作河蚌 ， 當機體血糖偏低或正常時 ， GK不與葡萄糖結合 ， 處于非活性超開放構象 ， 就像河蚌的開口完全打開；當體內葡萄糖濃度升高時 ， GK與葡萄糖結合 ， 處于活性開放/閉合構象 ， 就像河蚌的開口閉合了一樣 。 當GK與葡萄糖緊密結合 ， 就會產生大量的葡萄糖-6-磷酸 ， 這是合成肝糖原的原料 ， 也是刺激 GLP-1分泌和胰島素分泌的主要源頭 ， 同時 ， 還能抑制胰高糖素的分泌 ， 進而使機體血糖下降至正常 。
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