1. 首頁 > 健康養生 > >

GM-CSF或可促進CAR-T再激活和細胞免疫恢復，且不誘發CRS( 二 )

健康知識養生常識


令我們意外和驚喜的是 ， 本研究還觀察到絕大多數（7例）患者在GM-CSF治療后CAR-T細胞明顯擴增（圖1） ， 可能得益于GM-CSF刺激所帶來的多系細胞的整體上升 ， 包括粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等 ， 細胞因子相互作用 ， 刺激了CAR-T細胞的擴增 。
如果GM-CSF這一作用后續被進一步證實 ， 將很大程度上解決當前臨床中的一個常見難題 ， 即常規用于促進CAR-T細胞擴增的藥物（如地西他濱、來那度胺、BTK抑制劑等）或放療通常都會導致白細胞、中性粒細胞等降低 ， 這對于本身合并有中性粒細胞減少的患者而言是“雪上加霜” 。 此外 ， 刺激CAR-T擴增的PD-1單抗存在引起免疫激活反應 ， 尤其是CAR-T后計劃續接移植的患者 ， 如果移植前用過PD-1單抗 ， 則移植后發生移植物抗宿主病（GVHD）、免疫反應、植入綜合征等的風險明顯增加 ， 因此PD-1單抗應用同樣受限 。 由此 ， GM-CSF有望“一箭雙雕”地解決這一問題 ， 既能輔助CAR-T擴增 ， 也能促進血細胞恢復 ， 必要時可以與其他促CAR-T擴增藥物聯用 。
另一個有趣的現象是 ， 盡管病例8接受GM-CSF治療后外周血中CAR-T細胞一直未見擴增 ， 但腦脊液中CAR-T細胞有一過性擴增（圖2） 。 病例8是一例原發于中樞神經系統的淋巴瘤患者 ， 在定期腦脊液監測中意外地觀察到這一現象 。 提示GM-CSF的聚集濃度和作用強度可能存在組織異質性 ， 值得進一步探究 。
溯源機制 ， 印證假設：GM-CSF單一因素不易誘發CRS
Q3：如何解釋本研究觀察到的炎癥標志物水平變化與臨床結果的內在關系？
蔣瑛醫生：為了觀察GM-CSF干預如何影響其他炎癥因子分泌水平 ， 本研究還分析了多種炎癥標志物的變化 ， 結果顯示 ， 細胞因子、CRP和鐵蛋白不僅沒有顯著升高 ， 相反 ， 部分細胞因子和CRP還出現了具有統計學差異的顯著下降（配對T檢驗） 。 這與未出現CRS和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）的臨床安全性結果也是相符合的 ， 值得進一步驗證 。
關于具體機制 ， 我們在論文的討論部分做了簡要分析 ， 原文分享如下：腫瘤浸潤后 ， CAR-T細胞分泌促炎細胞因子如GM-CSF和IL-8 ， 促進CRS主要生物標志物IL-6和IL-8的釋放 ， 這些細胞因子既往被證明是單核細胞依賴性的 。 CRS生物標志物的釋放不依賴于CAR-T細胞與單核細胞之間的物理接觸 ， 表明當缺乏參與巨噬細胞活化的可溶性因子時可能避免CRS 。 本研究中 ， GM-CSF給藥期間未觀察到炎癥標志物的顯著升高；反而細胞因子（IL-17F、IL-1β、IL-4、TNF-α和TNF-β）和CRP有顯著降低 ， 且GM-CSF在正常范圍 。 因此 ， 缺乏足夠的可溶性因子是本研究沒有觀察到CRS和ICANS的可能原因 。
深度驗證 ， 細化時機；聯合探索 ， 助益擴增
Q4：基于本研究結果 ， 您認為未來還有哪些值得深入探索的方向？
蔣瑛醫生：比較巧合的是 ， 幾乎與我們同期發表的一項來自美國麻省總醫院的回顧性研究也探討了CAR-T治療中升白藥物應用的時機問題（MillerKC,etal.BloodCancerJ ， 2022 ， 12(10):146.） 。 結果顯示 ， 對于淋巴瘤患者（接受CD19CAR-T治療） ， CAR-T回輸前預防性使用G-CSF較回輸后使用顯著增加了≥2級CRS發生率 ， 回輸后應用的安全性可控可接受；多發性骨髓瘤（接受BCMACAR-T治療）中 ， CAR-T回輸后2天內與3天后應用G-CSF的安全性無顯著差異 。
雖然該研究針對的是G-CSF的應用 ， 但同樣提示應用時機對其安全性有重要影響 。 因此 ， 基于我們這項研究的積極初步結果 ， 未來可以進一步開展更大樣本量的前瞻性研究 ， 細化分析CAR-T治療后GM-CSF的最佳應用時機（例如CAR-T細胞降至何種程度時） ， 取得安全性、升白效果、CAR-T擴增效果的最佳平衡 。