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GM-CSF或可促進CAR-T再激活和細胞免疫恢復，且不誘發CRS

健康知識養生常識

隨著嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療應用的逐漸廣泛 ， 臨床醫生需要面對和解決的新問題也越來越多 ， 源于臨床、付諸研究、產生循證是回答這些問題的科學方法 。
近期 ， 高博醫學（血液?。┥虾Ｑ芯恐行纳虾ｉl新醫院/上海力泉醫院王椿教授團隊在《醫學前沿》（FrontiersinMedicine）雜志發表了一項關于CAR-T治療后粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）應用的臨床研究報告 ， 該研究由高博醫學（血液?。┥虾Ｑ芯恐行纳虾ｉl新醫院/上海力泉醫院醫療總監朱駿主任和上海雅科生物科技張鴻聲教授共同擔任通訊作者 。 研究提示GM-CSF可促進CAR-T再激活和細胞免疫恢復 ， 不誘發細胞因子釋放綜合征（CRS） ， 初步證實了在CAR-T治療后患者中GM-CSF應用的可行性 ， 為臨床帶來了有益的參考 。 為此 ， 我們特邀該研究的第一作者蔣瑛醫生接受專訪 ， 解讀研究數據 ， 分享研究體會 ， 展望未來方向 。
研究者說
大膽假設 ， 小心求證：選擇合適人群 ， 為GM-CSF“正名”
Q1：團隊開展此項研究的背景和初衷是什么？
蔣瑛醫生：關于CAR-T治療后中性粒細胞減少的處理 ， NCCN指南建議經驗性應用廣譜抗生素 ， 并考慮使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF） ， 但不推薦使用GM-CSF 。 因為GM-CSF與G-CSF不同的之處在于：GM-CSF在升白的同時也會刺激巨噬細胞 ， 而動物模型中顯示巨噬細胞產生的IL-6、IL-1和一氧化氮會誘發或加劇CRS 。
但事實上G-CSF也并非足夠安全 。 既往紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究者發表過相關的報道（SauterCS,etal.Blood ， 2019 ， 134(7):626-635.） ， 對低危的復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者行造血干細胞移植（ASCT）后+2和+3天序貫19-28zCAR-T治療 ， 在ASCT之后+1天予了長效G-CSF 。 然而 ， 該研究中觀察到較高的神經毒性發生率 ， 作者分析可能與長效G-CSF有一定關系 。
此外 ， 關于GM-CSF與G-CSF的療效 ， 本中心王椿教授團隊曾經發表在《臨床腫瘤學雜志》（JournalofClinicalOncology ， JCO）上的一項研究（WanL,eral.JClinOncol ， 2015 ， 33(34):3999-4006.）顯示 ， 在異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后使用GM-CSF預防侵襲性真菌感染的效果顯著優于G-CSF ， 這也得益于GM-CSF不僅能夠促進粒細胞恢復 ， 還可促進巨噬細胞和單核細胞的恢復 ， 預防感染的效能更強 。
溯源CAR-T治療后CRS的發生機制 ， 是由一系列細胞因子綜合作用的結果 ， 除GM-CSF參與之外 ， 還需要IL-2、IL-6、IL-8、干擾素-γ、穿孔素、顆粒酶B等眾多因素共同參與 。 由此我們假設 ， 當中性粒細胞減少且CAR-T細胞拷貝數下降時 ， 細胞因子總體水平也會減低 ， 此時給予GM-CSF治療 ， 這一單一因素所帶來的影響或許并不足以誘發CRS 。 因此 ， GM-CSF或許對這部分CAR-T治療患者而言是安全的 。
由此 ， 源于機制的假設以及GM-CSF較G-CSF更強效的作用 ， 促使我們希望通過對應用人群和時機的選擇 ， 初探GM-CSF在CAR-T治療后中性粒細胞減少同時伴有CAR-T細胞擴增下降的患者中運用的安全性和有效性 ， 因此開展了這一小樣本研究 。
預期之中 ， 意料之外：安全有效“升白” ， 觀察到CAR-T細胞顯著擴增
Q2：請您為我們簡要介紹和解讀本研究結果 。
蔣瑛醫生：本組9例患者均為CAR-T治療（無論靶點類型）后ANC<1500/mm3、感染風險較高；病例2回輸CAR-T后一直無擴增（圖1） ， 其余患者為CAR-T擴增一段時間后下降 。
從研究結果可以看到 ， 在GM-CSF治療期間 ， 無一例患者發生CRS和致死性感染 ， 安全性良好；且9例患者外周血白細胞均增加 ， 同時觀察到中性粒細胞、淋巴細胞和CD3-CD16+CD56+自然殺傷細胞增加 ， 升白效果確切 。