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中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路

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她叫高瑛 ， 目前在中山大學腫瘤防治中心康鐵邦教授團隊 ， 從事博士后研究 。 近日 ， 其擔任一作的論文發表在CellResearch上 。
中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路
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圖|高瑛（來源：高瑛）
研究中 ， 她所在團隊發現一種新型細胞器Rafeesome ， 有望用于癌癥治療 。
中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路
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圖|康鐵邦（來源：資料圖）
目前 ， 臨床上部分患者對放化療不敏感 ， 預測放化療敏感性的指標單一 。 研究表明 ， 放化療在直接殺死細胞的同時 ， 其分泌的物質可以重塑腫瘤微環境 ， 進而誘導抗腫瘤免疫效應 。
此次研究發現 ， 血清中高水平的干擾素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes ， STING） ， 預示著患者對于放化療敏感性 。
從個體化治療的角度出發 ， 通過此次成果可以鑒定一個放化療敏感性指標 ， 在治療前進行風險預判 ， 從而大大提高治療效果 。
另外 ， 將干擾素基因刺激因子激動劑用于抗腫瘤免疫藥物的開發 ， 是腫瘤治療的前沿熱點 。
在動物體內實驗里 ， 干擾素基因刺激因子的小分子激動劑 ， 具有很強的抑癌效果 。 因此 ， 以干擾素基因刺激因子為靶點 ， 進行抗腫瘤免疫具有很好的應用潛力 。
但是 ， 臨床前實驗、以及臨床實驗表明 ， 由于其成藥性和吸收性的問題 ， 干擾素基因刺激因子激動劑的響應率低 ， 甚至伴有嚴重的副作用 。
【中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路】為了提高干擾素基因刺激因子為靶點藥物的生物利用度 ， 外泌體上市公司CodiakBioSciences近期將干擾素基因刺激因子激動劑 ， 裝載進外泌體的exoSTING?以用于治療實體瘤 ， 這可以克服干擾素基因刺激因子激動劑的細胞特異性、耐受性和單藥抗腫瘤活性有限的問題 。
然而 ， 這一方法必須先培養細胞 ， 從而獲得大量純化的外泌體 ， 然后將藥物裝載到外泌體中 。 這種兩步方法的生產工藝較為復雜 。
而此次研究發現：細胞可以分泌裝載激活型干擾素基因刺激因子的外囊泡 ， 且具有抗腫瘤免疫的活性 。
后續 ， 通過一步法對外囊泡進行純化 ， 即可獲得大量具有免疫功能的外囊泡 。 無需裝載藥物 ， 就能提高裝載率和工藝流程效率 。
同時 ， 又解決了直接使干擾素基因刺激因子激動劑導致體內生物活性低的問題 。
這意味著 ， 開發包含激活型干擾素基因刺激因子的外囊泡 ， 可作為癌癥病人治療的新手段 。
據介紹 ， 在先天免疫中 ， cGAS-STING信號通路起著重要作用 。 cGAMP是干擾素基因刺激因子的天然配體 ， 它能結合、并激活內質網跨膜蛋干擾素基因刺激因子 。
通過招募TANK結合激酶1（TBK1）磷酸化 ， 并激活干擾素調節因子3（IRF3） 。 該途徑可以誘導各種細胞因子的產生 ， 包括誘導I型干擾素β（IFNβ） 。
近年來 ， 干擾素基因刺激因子蛋白被認為是癌腫瘤免疫的一個關鍵調控因子 。 目前 ， 學界正在探索將其作為一個潛在的治療靶點 。
干擾素基因刺激因子激動劑或cGAMP ， 在體內具有很強的抗腫瘤作用 。 但是 ， 臨床前和臨床資料顯示在全身給藥中 ， 干擾素基因刺激因子激動劑的作用比較有限 。
事實上 ， 腫瘤細胞產生的cGAMP ， 可以運輸到腫瘤微環境中的NK細胞中 ， 進而激活NK細胞中的干擾素基因刺激因子來執行抗腫瘤免疫 。
然而 ， 對于異核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）的水解 ， cGAMP呈現出高度敏感性 ， 這會導致治療活性不佳 。 因此 ， 如何利用干擾素基因刺激因子作為治療靶點仍然是一個挑戰 。