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中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路( 二 )

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此前有報道顯示 ， 激活的干擾素基因刺激因子可以傳遞下游信號 ， 同時通過自噬可以被降解 。 大家普遍認為的是 ， 沒有信號肽的ER駐留蛋白 ， 通常是非分泌蛋白 ， 經常被用作外泌體的陰性對照 。
因此 ， 干擾素基因刺激因子是否、以及如何被運輸到細胞外囊泡（EVs ， ExtracellularVesicles）仍然是未知的 。
外囊泡存在于生物體液中 ， 并在細胞間通訊中發揮作用 ， 可以讓細胞交換蛋白質、脂類、遺傳物質、氨基酸和代謝物 。
外囊泡是一組細胞來源的異質性的膜性結構 ， 主要包括外泌體和微囊泡（microvesicles ， MVs） ， 分別起源于內體系統和質膜的脫落 。
有文獻證明：外泌體和微囊泡含有許多細胞膜蛋白 。 在內體成熟為多泡體（multivesicularendosomes ， MVEs）的過程中 ， 外泌體腔內會形成腔內囊泡（intralumenalvesicles ， ILVs） ， 并由多泡體與細胞表面融合 ， 然后將腔內囊泡 ， 分泌到細胞外成為外泌體 。
這時 ， 由多泡體向內出芽形成的腔內囊泡 ， 主要由Syntenin-Alix-ESCRT-III或RAB31-FLOTs機制介導 。
自噬 ， 是一種高度保守的細胞成分自我消化的過程 ， 對細胞內穩態和適應應激至關重要 。
自噬在各種生理和病理過程中發揮著重要作用 ， 通過選擇性或非選擇性降解底物 ， 包括蛋白質聚集物、受損的線粒體、內質網、脂滴和細胞內病原體 。
自噬體形成的保守機制 ， 包含兩個主要的啟動復合體：ULK1復合體和第III類PI3激酶復合體I（PI3KC3-C1） ， 這兩個復活體會產生PI3P 。 而PI3P的產生 ， 是經典自噬啟動中必不可少的 。
然而 ， 新的證據表明：自噬可以通過amphisomes調節可溶性蛋白的非常規分泌 ， 并可能通過某些細胞外囊泡亞群直接分泌貨物 。
例如 ， 可以通過LC3偶聯機制 ， 將RNA結合蛋白包裝到外囊泡；以及借助自噬相關的蛋白 ， 介導細胞膜蛋白ADAM10的釋放到外囊泡 ， 進而給利用干擾素基因刺激因子帶來幫助 。
中山大學發現新型細胞器拉菲體，為干擾素基因靶點治療提供新思路
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為理解細胞通訊提供新視角
在這次研究中 ， 高瑛和所在團隊發現 ， RAB22A誘導的細胞外囊泡（R-EV）起源于自噬體的內囊泡 ， 它通過攜帶和轉移激活型干擾素基因刺激因子 ， 從而實現抗腫瘤免疫 。
從機制上看 ， 轉變為Rafeesome（拉菲體）自噬體的形成 ， 依賴于PI4K2A產生的PI4P 。
該自噬小體可以攜帶并激活干擾素基因刺激因子 ， 能與RAB22A陽性的早期內體融合 ， 最終轉化為Rafeesome（拉菲體） 。
其中 ， RAB22A調控的自噬小體、與RAB22A陽性的早期內體 ， 可以融合形成自噬多泡體 。
同時 ， RAB22A招募TBC1D2B之后 ， 會讓使RAB7失活 ， 從而讓自噬體內囊泡分泌成為Rafeesomes的R-EV 。
在功能上 ， RAB22A可以增強干擾素基因刺激因子激動劑diABZ ， 在小鼠體內的抗腫瘤效應 。
而組織中RAB22A的高表達 ， 可以預測鼻咽癌放化療患者的生存情況 。 血清中干擾素基因刺激因子的水平 ， 則能預測鼻咽癌放化療患者的響應率 。
此次研究結果表明 ， Rafeesome（拉菲體）可以調控激活型干擾素基因刺激因子的細胞間轉移 ， 而含有激活型干擾素基因刺激因子的R-EV可以激活和傳播抗腫瘤免疫 。
概括來說 ， 該研究有利于闡明內質網膜蛋白干擾素基因刺激因子分泌、到細胞外的過程 ， 也為理解細胞器膜蛋白間的細胞通訊提供了新視角 。
課題組還發現 ， 激活型干擾素基因刺激因子可以分泌到細胞外重塑腫瘤微環境 ， 借此增強抗腫瘤免疫的療效 ， 給以干擾素基因刺激因子為靶點的治療策略提供了新思路 。