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EJC | PD-L1陽性可預測早期EGFR突變肺癌患者的較差生存( 三 )

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EJC | PD-L1陽性可預測早期EGFR突變肺癌患者的較差生存
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TP53、RBM10和CTNNB1突變頻率最高 ， 分別為24.7%(20/81)、17.3%(14/81)和6.2%(5/81) 。 PD-L1≥1%腫瘤的TP53突變率顯著高于PD-L1＜1%腫瘤 ， 分別為36.1%(13/36)和15.6%(7/45)（p=0.04） ， 而PD-L1＜1%腫瘤的RBM10突變率高于PD-L1≥1%腫瘤 ， 分別為24.4%(11/45)和8.3%(3/36)（p=0.08） 。 相應地 ， TP53突變腫瘤的PD-L1評分顯著高于TP53野生型腫瘤（p=0.016） ， 而RBM10野生型腫瘤的PD-L1評分無顯著升高趨勢（p=0.11） 。
為了進一步探索TP53通路 ， 研究者評估了MDM2和MDM4的CNA（拷貝數變異）與PD-L1狀態的關系 ， 兩者都是p53活性的關鍵調控因子 。 研究者觀察到TP53突變與MDM2或MDM4擴增之間具有互排性(圖2) 。 與TP53野生型相比 ， TP53突變與更高的疾病復發率相關 ， 分別為45.0%(9/20)和32.8%(20/61) ， 但差異無統計學意義(p=0.42) 。 隨后研究者分析了各種TP53突變亞型的影響 ， 分為錯義、無義和移碼缺失突變 。 PD-L1≥1%腫瘤中TP53錯義突變比PD-L1＜1%腫瘤中更常見 ， 分別為27.8%(10/36)和11.1%(5/45)（p=0.08） ， 如圖2所示 。
腫瘤突變負荷 ， 定義為每兆基因組測序的克隆非同義突變總數 ， 并計算GEP（基因表達譜）評分 ， 顯示PD-L1＜1%和PD-L1≥1%之間無顯著差異 。
討論
本研究結果證實PD-L1≥1%是早期EGFR突變NSCLC較短OS的獨立預測因子 ， 與現有的報道一致 。 一項規模較小的日本研究納入了280例患者 ， 發現PD-L1≥50%與術后復發風險顯著升高相關 ， 且PD-L1≥50%在EGFR野生型和II-IIIA期患者中更為常見 ， 這與本研究結果一致 。 與切除的EGFR野生型NSCLC相比 ， PD-L1評分對切除的EGFR突變NSCLC的長期預后影響此前沒有得到很好的描述 。 本研究證明 ， 在切除的NSCLC中 ， 無論EGFR狀態如何 ， 較高的PD-L1評分與較差的預后相關 ， 盡管EGFR野生型的OS沒有達到統計學意義 ， 且PD-L1≥50的EGFR突變NSCLC患者的數量較少限制了證實 。 在單變量分析中 ， PD-L1≥1%與EGFR突變和EGFR野生型NSCLC的低DFS顯著相關 ， 但在多變量分析中 ， PD-L1≥1%是EGFR突變NSCLC中除較高分期外與低OS相關的的唯一特征 。
PD-L1評分在致癌基因驅動的NSCLC中的臨床意義尚不明確 。 無論PD-L1評分如何 ， ICI（免疫檢查點抑制劑）在EGFR突變NSCLC轉移治療中的療效有限 。 在可切除的NSCLC中 ， 來自IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091研究的亞組分析表明 ， EGFR突變患者可能受益于ICI輔助治療 ， 特別是PD-L1≥1%的患者 。 盡管患者數量相對較少 ， 這些結果應謹慎解釋 ， 但本研究數據支持將PD-L1評分作為切除的EGFR突變NSCLC的前瞻性輔助研究的風險分層因素 。
已證實PD-L1高表達可預測轉移患者對包括奧希替尼在內的EGFRTKI反應不良和原發耐藥 。 相關機制包括JAK-STAT通路的激活以及在PDL1≥50%腫瘤中觀察到的MUC16高突變頻率 。 此外 ， 在46.7%(7/15)的對TKI原發耐藥的EGFR突變腫瘤中檢測到CD8和PD-L1雙重陽性 ， 提示腫瘤微環境可能受PD-L1表達的影響 ， 從而影響TKI敏感性 。 考慮到這些因素 ， ADAURA研究基于PD-L1狀態分析的的成熟生存數據將是非常有意義的 。 如果發現PD-L1的高表達可以預測奧希替尼輔助治療的較差生存預后 ， 未來的試驗可以在這一亞組中探索新的治療策略 。
據報道 ， 在NSCLC中 ， PD-L1表達與TP53突變相關 。 已知TP53突變是NSCLC預后不良的生物標志物 ， 但各亞型的臨床意義尚不明確 。 研究發現TP53錯義突變與PD-L1表達增加有關 ， 并可預測ICI的獲益 ， 而TP53無義突變更類似于TP53野生型 。 本研究結果支持TP53突變與復發風險增加有關 ， 錯義突變亞型與PD-L1表達呈正相關 。 此外 ， 研究者觀察到PD-L1＜1%的腫瘤中RBM10突變率較高 ， 大多數與TP53突變相互排斥 。 RBM10通過與MDM2結合減少p53的降解 ， 從而調控p53-MDM2通路 ， 且在EGFR突變的NSCLC中 ， RBM10突變與較低的PD-L1評分之間的關聯已被報道 。 一種可能的解釋是 ， RBM10突變抑制了p53的失活 ， 從而減少了PD-L1的表達 ， 當然還需要進行功能性研究來證實這一點 。