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NEJM：慢病毒基因療法拯救10名“泡泡男孩”，幫助重建免疫系統

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NEJM：慢病毒基因療法拯救10名“泡泡男孩”，幫助重建免疫系統
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【NEJM：慢病毒基因療法拯救10名“泡泡男孩”，幫助重建免疫系統】撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
1971年9月21日 ， 一個名叫大衛·菲利浦·威特（DavidPhillipVetter）男孩出生 ， 然而 ， 不幸的是 ， 他患有一種極其罕見的基因缺陷疾病——重癥聯合免疫缺陷?。ê喎QSCID） ， 從出生那一刻起 ， 他就生活在一個無菌透明的塑料隔離罩中 ， 因此大衛也被稱為“泡泡男孩”（BubbleBoy） 。
1984年2月22日 ， 與病魔和孤獨斗爭了12年半的大衛離開了人世 。 2001年 ， 一部名為《泡泡男孩》的電影上映 ， 讓這種罕見病為更多人所知 。
重癥聯合免疫缺陷?。⊿CID）是一類非常罕見且非常嚴重的遺傳疾病 ， 發病率僅10萬分之一 ， 患有SCID的人 ， 體內沒有任何免疫系統 ， 因此缺乏任何抵御細菌、病毒的能力 。 對患者來說 ， 外界充滿著致命的威脅 ， 甚至連母親一個充滿疼愛的吻或者擁抱 ， 都可能會給他們帶來可怕的后果 ， 往往出生后不久就會因感染而夭折 。
2022年12月22日 ， 美國加州大學舊金山分校的研究人員在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上發表了題為：LentiviralGeneTherapyforArtemis-DeficientSCID的臨床研究論文【1】 。
這項臨床試驗通過慢病毒基因療法成功治療了10名患有Artemis缺陷型重癥聯合免疫缺陷（ART-SCID）的兒童 。
NEJM：慢病毒基因療法拯救10名“泡泡男孩”，幫助重建免疫系統
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此前 ， 已有研究團隊使用慢病毒基因療法成功治療了其他類型的重癥聯合免疫缺陷?。⊿CID）患兒 。 例如OrchardTherapeutics公司使用慢病毒基因療法治療了50名腺苷脫氨酶缺陷型重癥聯合免疫缺陷?。ˋDA-SCID）患兒 。 MustangBio公司使用慢病毒基因療法治療了8名X染色體連鎖重癥聯合免疫缺陷病（SCID-X1）患兒 。 這兩項研究分別于2019年和2021年發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）【2、3】
然而 ， Artemis缺陷型重癥聯合免疫缺陷（ART-SCID）是SCID的一種罕見形式 ， 占全部SCID患者的2%-3% ， 由編碼Artemis蛋白的DCLRE1C基因突變所致 ， 這類SCID患者通常對標準療法骨髓移植的反應更差 ， 易發生排斥、移植物抗宿主病 ， 從而導致慢性感染和死亡 。
參與這項臨床試驗的兒童目前年齡在18個月到4.5歲之間 ， 其中9人出生在美國 ， 在新生兒篩查后被診斷為SCID ， 1人出生在加拿大 ， 在5個月大時被診斷出患有SCID 。 中位隨訪時間為31.2個月 。 在該研究發表時 ， 10名患兒全部存活 ， 6名患兒已被隨訪至少24個月 。
這項臨床試驗的領導者MortonCowan博士表示 ， 自己此前已經使用標準療法骨髓移植治療了30多名ART-SCID患兒 ， 但這一次的慢病毒基因治療的效果要比之前的骨髓移植好多了 ， 從未在之前的治療中見到這么好的效果 ， 這簡直是個奇跡 。
例如 ， 接受治療的一位名為H.T.Begay的小男孩 ， 他出生于2018年 ， 出生后不久就發現了患有ART-SICD ， 他也是這項臨床試驗的第一個參與者 。 這項臨床試驗治愈了他 ， 讓他過上了正常的生活 ， 不再需要藥物維持 ， 能夠在家里的農場中自由快樂地成長 。
在這項臨床試驗中 ， 研究團隊從患兒的骨髓中提取干細胞 ， 然后在體外使用慢病毒載體將正確版本的DCLRE1C基因導入 ， 體外擴增后再將這些基因工程改造后的細胞回輸到患兒體內 。 整個過程與CAR-T細胞療法類似 。
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所有10名患者都被安全地輸入了他們自身來源的經過基因工程改造的的干細胞 ， 這些干細胞在42天內產生了正確的外周血細胞 。 在12周時 ， 所有10人都生長出了自己的T細胞和B細胞 ， 9人（有1人接受了第二次治療）中有4人在12個月時實現了完全的T細胞免疫重建 ， 并在24個月時實現了完全的B細胞免疫重建 ， 這使他們能夠停止免疫球蛋白替代治療 ， 并能夠接受標準的兒童疫苗接種 。 還有3人隨訪時間少于24個月 ， 他們與之接受骨髓移植的患兒相比 ， 有更好的B細胞發育 。