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細胞|《細胞》子刊：他汀“兩面三刀”，癌細胞“游移不定”

細胞研究藥物他汀膽固醇處理癌細胞的能力通路形態可塑性

他汀類藥物（Statins ， 下文簡稱他汀）常被用于預防心臟病發作（Heart Attack）或中風（Stroke） ， 能夠降低血液中的膽固醇水平 ， 40歲以上人群中平均每4人中就有1人服用此類藥物 。
就是這樣一類藥物 ， 在胰腺癌的治療中表現出了另一番功效——抗癌 。 有研究結果顯示 ， 在服用他汀 超過4年的患者中 ， 胰腺癌的風險值降低了80%；且他汀藥物與胰腺癌患者生存率升高有關[1] 。
作為控制心腦血管疾病的常用藥物 ， 他汀又是如何具備抗癌功效的呢？難道他汀還有其他未知功效嗎？
【細胞|《細胞》子刊：他汀“兩面三刀”，癌細胞“游移不定”】事實上他汀還有增強癌細胞轉移的能力 ， 這項能力恰恰給予了它抗癌的技能 。
近期 ， 來自杜伊斯堡-埃森大學和斯坦福大學的研究人員在《細胞報告》雜志發表論文[8] ， 他們發現 ，他汀能夠通過調節癌細胞的可塑性（cellular plasticity）來控制癌細胞的發展及轉移 。 具體地說 ， 他汀提高了癌細胞的轉移能力但卻降低了其定殖能力 。
那么這其中的分子機理包括哪些呢？讓我們隨著研究人員來一探究竟 。

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論文首頁截圖
細胞可塑性對于癌細胞的發生、轉移、定殖至關重要 ， 其中上皮細胞與間充質細胞形態之間的互相轉化（Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT和Mesenchymal-to- epithelial, MET）是癌細胞完成上述過程的關鍵兩步[2, 3] 。
臨床上的許多藥品可能都具有影響細胞可塑性的能力 ， 那么這些藥品中對細胞可塑性影響較大的有哪些呢？為什么他汀會被列為該團隊的研究重點呢？
事實上 ， 在前期的實驗中 ， 研究團隊使用了體內復合小分子篩庫平臺對FDA批準的624類藥物進行了篩選 ，氟伐他?。‵luvastatin）作為得分較高的候選藥物進入了研究者的視線范圍 。
研究人員首先觀察了他汀處理對體外培養人胰腺癌細胞（PDAC）形態特征的影響 ， 發現 他汀能夠誘導2D培養的細胞向間充質細胞形態轉變 ， 且使得3D培養的細胞形成球狀的能力減弱、細胞間連接變松散 。
在分子機制上 ， 他汀能夠阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）誘導酶HMGCR的合成 ， 進而抑制HMG-CoA向甲羥戊酸（MVA）的轉變[4] ， 而無論向2D還是3D培養的細胞中添加MVA ， 都可以使得細胞形態向上皮細胞轉變或恢復球狀生長能力 。
需要強調的是 ，他汀處理并沒有抑制癌細胞的生長和增殖 ， 說明細胞形態變化與該過程無關 。

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他汀處理PDAC細胞系使得細胞向間充質細胞形態轉變 ， 且細胞間連接變得松散 ， 形成球狀生長的能力變弱
為了明確他汀誘導癌細胞形態變化的分子機制 ， 研究團隊分析了胰腺癌細胞系ASPC1中相關蛋白及基因的變化情況 ， 最終發現 三類通路中的蛋白表達水平在處理組與對照組中有顯著差異 ， 它們分別是膽固醇代謝通路、細胞凋亡信號通路和Rho GTP酶信號通路 。
他汀處理后的膽固醇代謝通路中 ， HMGCR表達提高來幫助細胞合成新的膽固醇 ， 但HMGCR下游的MVA對于這個通路顯然更加重要 ， 因為胞內膽固醇的二次合成主要依賴MVA的存在 。
細胞抗凋亡信號因子在他汀處理后被激活表達 ， 以保證細胞能夠繼續存活而不至于凋亡失活 。
Rho GTP酶信號通路同樣因為他汀處理而大量表達 ， 這樣細胞骨架和肌動蛋白束便能夠重塑和組裝 ， 進而能夠維持完整的細胞形態以保證癌細胞保持極性生長狀態 ， 以便其能夠對抗他汀對癌細胞轉移能力的抑制 。