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百利天恒深耕ADC藥物 兩款FIC管線均顯示出良好安全性( 四 )

健康知識養生常識


中國康復醫學會腫瘤康復專業委員會常委
CSCO青年專家委員會常委
中國抗癌協會腫瘤臨床研究管理學專業委員會委員
《Diseases＆Research》副主編
第一/共一/通訊發表SCI論文50余篇（LancetOncol、AnnOncol、NatCommun、ClinCancerRes等）
ADC研發如火如荼 ， EGFR×HER3雙抗另辟蹊徑發力耐藥難題
張劍教授：目前ADC研發迅速發展 ， 已涌現諸多藥物 ， 但每種藥物其實都有其自身的特點 。 既往對于ADC藥物究竟能否在臨床實踐中得到應用 ， 能為患者帶來生存改善 ， 存在一定爭議 ， 直至DS-8201和IMMU-132在臨床研究中相繼取得成功 ， ADC藥物的應用前景逐步得到認可 。 由于“旁殺”效應的存在 ， 新式ADC藥物不需要如既往藥物般僅對陽性甚至強陽性患者起效 ， 甚至無需生物標志物篩選便能取得很好的療效（需要臨床試驗驗證） ， 比如DS-8201和IMMU-132分別在HER2+/HER2低表達乳腺癌中以及TROP-2為靶點的非選擇性三陰性乳腺癌后線解救治療中獲批相應適應證 。
DS-8201和IMMU-132相較于現有標準治療仍然有頗為亮眼的臨床數據 ， 這引發了國際上對于ADC藥物的研發熱潮 ， 這一類藥物多數為單克隆抗體偶聯小分子毒性藥物 。 我們現在看到 ， 雙抗、多功能抗體的研發正如火如荼 ， 據臨床注冊研究數據顯示目前有上百款雙抗藥物正在進行探索 。 是否有可能把雙抗偶聯小分子毒性藥物？這樣設計的ADC藥物事實上并不多 ， 也更具挑戰 ， 因為雙抗的加入可能不止導致療效的增加 ， 也可能導致毒性的增加 ， 所以還需要更多臨床研究驗證基于雙抗的ADC藥物的合理性、有效性、安全性 。
近期 ， 由吳炅教授和我牽頭的EGFR×HER3雙抗ADC藥物臨床研究 ， 有可能從靶點角度為克服HER2ADC、TROP-2ADC的原發性耐藥和繼發性耐藥提供一個可能的解決方案 ， 該藥是全球惟一一個在臨床在研的EGFR×HER3雙抗ADC ， 是一個First-in-class的ADC藥物 。 EGFR作為一個普遍存在的跨膜蛋白 ， 在乳腺癌、頭頸部腫瘤、肺癌中都有較高表達 ， 該靶點可以在ADC藥物中起到很好的“帶頭作用” ， 而HER3抗體此前也給我們留下過深刻的印象 。 我們將竭盡全力使EGFR×HER3雙抗ADC藥物發揮最真實的效應 ， 在合適的劑量為患者提供更好的體驗、更好的療效 。
新藥劍指HER2耐藥難題 ， 更換靶點巧妙“繞過”耐藥機制
張劍教授：雙抗ADC藥物的目標之一是克服目前已上市HER2藥物的耐藥問題 。 目前 ， 針對HER2ADC藥物的耐藥問題 ， 通?？赡苁且騂ER2靶點的下調或缺失導致 ， 也可能因HER2表達腫瘤克隆的清除 ， 而使HER2低表達或不表達的腫瘤克隆獲得優勢；但無論如何 ， 此時都可能出現EGFR和HER3的繼發高表達 ， 從而產生針對這兩個靶點的治療機會 。 這些機制對于原發性耐藥患者亦可適用 。
基于此 ， 我們認為從機制上 ， 對HER2ADC藥物耐藥后的患者使用與HER2共同家族的EGFR×HER3雙抗ADC藥物有可能產生一定的藥效 ， 從而克服HER2ADC的原發或繼發性耐藥 ， 本次臨床研究的開展也是意在驗證該理論 。
該理論同樣適用于TROP2ADC藥物的耐藥問題 ， TROP2的耐藥機制也十分多樣 ， 無法完全闡明 ， 但無論如何 ， 其原發性耐藥、繼發性耐藥可以嘗試通過更換靶點“繞開”TROP2表達相關的耐藥問題 。 未來 ， 這種思路有望經過驗證后 ， 成為三陰性乳腺癌或難治性HR+乳腺癌的潛在治療方案 ， 我們對此持積極態度 。
研究初步數據喜人 ， 生物標志物探索解答優勢人群篩選難題
張劍教授：本次研究由復旦大學附屬腫瘤醫院牽頭 ， 主要在乳腺癌領域深入開展 。 目前已入組7例患者 ， 包括HER2陽性乳腺癌、HR陽性乳腺癌、三陰乳腺癌等多種分子分型患者 ， 這些患者的共同點是都曾經多線治療失敗而進展的晚期患者 。