深耕細作，以HER2為靶點的ADC藥物在晚期胃癌的廣泛探索 _健康小知識

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T-DXd作為國際上首個胃癌治療領域獲批的ADC藥物，與其他ADC在HER2陽性晚期胃癌進行差異化布局，改善晚期胃癌治療療效，優化治療模式。
根據最新GLOBOCAN數據[1] ， 2020年全球胃癌新發病例約109萬，排名第五，死亡病例77萬，排名第四。中國的新發病例和死亡病例均占全球40%以上，居世界第一。研究表明，人表皮生長因子受體2（HER2）過表達或基因擴展與胃癌的發生發展密切相關，大約12%-20%的胃癌患者會出現HER2過表達或基因擴增[2] 。隨著胃癌分子分型的不斷深入研究，以HER2為靶點的新型靶向治療手段逐漸成為HER2陽性晚期胃癌的主要探索方向。但從圖1顯然可見，雖然抗HER2一線治療延長了HER2陽性晚期胃癌患者的總生存期（OS），但在一線治療后疾病進展的患者中OS不足11個月，療效不盡如人意[3-11] 。并且，一線曲妥珠單抗耐藥后的治療方案有限，還需要新的治療選擇以進一步提高患者臨床獲益。新型抗體偶聯藥物（ADC）兼備單抗藥物的“靶向制導”作用和化療藥物的強效抗腫瘤效應，被廣泛用于多種腫瘤治療，在胃癌治療領域同樣備受關注，它的出現改變了HER2陽性晚期胃癌的治療格局。

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【深耕細作，以HER2為靶點的ADC藥物在晚期胃癌的廣泛探索】圖1.HER2陽性晚期胃癌既往治療方案的OS獲益[3-11]
數據源于2022年《CSCO胃癌診療指南》：1.二期研究；2.既往未應用過曲妥珠單抗；3.既往鉑類治療失敗且未接受過曲妥珠單抗
ADC藥物，精準與高效兼備，成為治療晚期胃癌領域璀璨新星
ADC是一種將高活性小分子細胞毒性載藥通過連接子偶聯至單克隆抗體的高效生物藥物，其與腫瘤細胞表面抗原特異性結合后形成ADC-抗原復合物，該復合物被內吞進入腫瘤細胞并在溶酶體中被分解釋放高效力載藥。載藥可破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，從而實現精準殺死腫瘤細胞的效果[12] 。

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圖2.ADC藥物的結構及作用機制[12]
抗體作為ADC的“制導裝置” ，主要功能是靶向作用，因與靶點具有較高的親和力而可特異性作用于腫瘤細胞，避免對正常細胞的損傷[13] 。因此與單純的化療藥物相比， ADC具有“精準殺傷”的優勢，治療窗更寬、安全性更好。
細胞毒性載藥作為ADC藥物的“彈頭” ，是其發揮抗腫瘤效應的關鍵組成部分。以ADC類藥物T-DXd（DS-8201）為例，其載藥DXd抑制拓撲異構酶Ⅰ的能力約是SN-38的10倍（SN-38是伊利替康的活性代謝物，其抑制拓撲異構酶Ⅰ的能力約是伊利替康的100-1000倍）[14] ，因此與單抗類藥物相比， ADC又具備了強效的細胞毒作用，抗腫瘤活性更強。
連接子是ADC藥物的第三個重要組成部分，其性質決定了ADC在血液循環系統中的穩定性。設計優良的連接子可有效避免因載藥提前釋放造成的血液系統不良事件等其他“off-tumor”不良事件，還能保證ADC被內吞進入腫瘤細胞后，在溶酶體中迅速分解以高效釋放載藥殺傷腫瘤細胞。目前連接子主要分為可裂解和不可裂解兩大類。以T-DXd為例，其采用優化的可裂解的連接子，因此T-DXd既能在血液系統中保持結構穩定，又能在腫瘤細胞內高效釋放載藥。同時，由于DXd具有良好的膜穿透性， T-DXd還可殺傷鄰近的腫瘤細胞，即具有“旁觀者效應” ，這一特點對于靶抗原表達異質性腫瘤的治療有重要意義[14] 。 T-DM1是第一個探索晚期胃癌治療效果的ADC藥物，其連接子不可裂解，導致載藥無法透過細胞膜，因此不具有旁觀者效應，無法克服腫瘤異質性。這可能是其未能在晚期胃癌的治療上取得成功的原因（Ⅱ/Ⅲ期臨床研究GATSBY研究顯示與化療方案的療效相比， T-DM1的ORR數據無統計學差異、mPFS和mOS均未延長[15]）。