深耕細作，以HER2為靶點的ADC藥物在晚期胃癌的廣泛探索( 二 ) _健康小知識

在具有“精準靶向、強效殺傷”特性的基礎上對ADC的藥物抗體比（drug-antibodyratio,DAR）進行優化可進一步提升ADC對腫瘤的殺傷作用，提高藥物治療窗。連接子與抗體的偶聯方式和偶聯技術是影響DAR的關鍵因素之一，同時還會影響藥物的均質性。常見偶聯方式包括天然氨基酸偶聯和非天然氨基酸偶聯。天然氨基酸偶聯方式主要包括賴氨酸的氨基偶聯和半胱氨酸的巰基偶聯，采用后者進行偶聯能更好保證ADC的均質性，且最大DAR可達到8 。已經在胃癌領域獲批適應癥的HER2-ADCRC48和T-DXd均采用這一偶聯方式，但由于偶聯技術不同， RC48的DAR約為4 ， T-DXd的DAR達到了8 ，且均質性更強。另一在研ADCARX788采用非天然氨基酸定點偶聯技術，藥物均質性強，但DAR較低，大約為2[16-18] 。
總體而言，與傳統的化療藥物或單抗類藥物相比， ADC作為強效細胞毒藥物和單克隆抗體的復合物，具有“精準靶向、強效殺傷”的優勢，表現出了“1+1＞2”的效果。部分ADC通過結構優化還展現出了“旁觀者效應” ，這對于異質性很強的腫瘤的治療具有重大意義。 HER2的表達與胃癌的發生發展密切相關，目前胃癌領域已有多個針對HER2的ADC進入臨床（詳見表1）[19] 。其中備受矚目的是T-DXd、RC48和ARC788 ，接下來為大家著重介紹這三種藥物。
表1.胃癌領域HER2靶向ADC藥物研究進展[19]
T-DXd ，胃癌領域國際上首個抗HER2ADC ，開啟胃癌ADC元年
T-DXd由人源化單克隆抗體曲妥珠單抗、基于GGFG四肽序列的可裂解連接子和新型DNA拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd組成。由于采取了諸多創新設計， T-DXd取得了堪稱驚艷的臨床效果，在HER2陽性胃癌治療領域脫穎而出，是國際上最早獲批HER2陽性晚期胃癌適應癥的ADC 。
2020年5月，美國食品藥物管理局（FDA）授予T-DXd突破性療法認定（BTD）。
2020年9月，日本厚生勞動省（MHLW）批準T-DXd用于既往接受過化療的HER2陽性不可切除性晚期或復發性胃癌患者的治療。
2021年1月，美國FDA批準T-DXd用于既往接受過曲妥珠單抗治療的局部晚期或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌（以下簡稱胃癌）成人患者的治療。
圖4.T-DXd結構示意圖[19]

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圖5.T-DXd在HER2陽性晚期胃癌的研究匯總
Ⅰ期A-J101研究探索了T-DXd單藥在HER2陽性晚期胃癌患者中的療效與安全性[20] ，確定了二期臨床研究推薦劑量（recommendedphase2dosage ， RP2D）為6.4mg/kg 。隨后進行的Ⅱ期隨機對照研究DESTINY-Gastric01研究則證實了T-DXd單藥治療HER2陽性晚期胃癌患者的臨床效果。該研究的主要隊列納入187例至少接受過2種治療方案（含曲妥珠單抗）失敗的患者，相較于研究者選擇的化療方案， T-DXd單藥方案顯著提高了患者的臨床獲益，中位OS為12.5個月vs8.4個月， ORR：51.3%vs14.3% ，其中有9%的患者達到了CR[21,22] 。在探索隊列中， T-DXd單藥也使得IHC2+/ISH-的HER2低表達患者的ORR達到了36.8% ， IHC1+患者的ORR達到了19% ，顯示出了T-DXd優異的臨床療效同時也驗證了T-DXd的結構優勢[23] 。

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圖6.DESTINY-Gastric01研究設計[21]
DESTINY-Gastric06研究是DESTINY-Gastric01研究在中國的橋接試驗，將驗證T-DXd單藥在中國HER2表達（IHC3+/2+）、既往至少接受過2種系統治療的晚期胃癌患者中的療效及安全性[24] 。該研究正順利進行，后續結果的公布將繼續夯實T-DXd在HER2陽性患者晚期胃癌領域治療的地位。
DESTINY-Gastric02研究評估了T-DXd二線單藥治療HER2陽性不可切除或轉移性胃癌在西方人群的療效和安全性。該研究共納入79例患者。數據分析顯示ORR達42% ， DCR達81%、中位DoR長達8.1個月，中位PFS為5.6個月，中位OS達12.1個月，且未出現新的安全性信號[25] 。 DESTINY-Gastric04研究則將頭對頭比較T-DXd單藥與目前標準二線治療方案（雷莫西尤單抗聯合紫杉醇）在HER2陽性晚期胃癌患者的療效與安全性[24] ，目前正在入組中。此外， DESTINY-Gastric03研究旨在評估T-DXd單藥或聯合方案一線治療HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌患者的療效與安全性，目前已確定T-DXd聯合化療的RP2D為6.4mg/kg[26] 。