深耕細作，以HER2為靶點的ADC藥物在晚期胃癌的廣泛探索( 三 ) _健康小知識

基于T-DXd在HER2陽性晚期胃癌患者中的優異療效，另有一項研究者發起的EPOC2003研究將探索T-DXd單藥在新輔助階段對HER2陽性患者的療效與安全性，也期待該項研究數據的公布進一步推動T-DXd在更廣泛人群的應用[27] 。
T-DXd在HER2陽性晚期胃癌治療上取得了巨大成功。基于DESTINY-Gastric01研究， T-DXd已經在日本和美國等國家獲批HER2陽性晚期胃癌患者治療的適應癥，同時進入了NCCN胃癌臨床實踐指南、ESMO胃癌臨床實踐指南和《CSCO胃癌診療指南》。期待后續研究結果的更新推動T-DXd適用人群的擴大。
RC48 ，胃癌領域國內首個獲批的ADC
RC48由人源化抗HER2單克隆抗體Hertuzumab與單甲基澳瑞他汀E（ＭＭAE）通過可裂解連接子偶聯而成。 DAR約為4 ，載藥具有膜滲透性，因此也具備旁觀者效應[17] 。
圖7.RC48結構示意圖[19]
RC48在2021年被國家藥品監督管理局（NMPA）授予有條件上市許可，用于治療接受過至少兩種化療的局部晚期或轉移性HER2表達（IHC3+/2+）胃癌患者。
圖8.RC48在HER2陽性晚期胃癌的研究匯總
一項針對晚期或轉移性HER2表達（IHC3+/2+）實體癌患者的Ⅰ期研究發現RC48對HER2陽性實體瘤具有良好的耐受性和抗腫瘤活性[28] ，隨后開展了針對HER2表達（IHC3+/2+）的晚期胃癌患者的單臂、多中心、Ⅱ期C008研究。該研究納入127例至少接受2線化療治療失敗的局部晚期或轉移性胃癌患者，研究結果顯示， RC48在三線及以后患者中的ORR為24.8% ， DCR為42.4% ， PFS為4.1個月，中位OS為7.9個月[29] ，顯示出了RC48在后線HER2表達胃癌患者中的良好療效。 RC48也憑借此項研究被NMPA授予有條件的上市許可。

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圖9.C008研究設計[29]
Ⅲ期C007研究是對C008研究結果的上市后驗證，該研究同樣納入既往至少接受過兩線化療的HER2表達（IHC3+/2+）晚期胃癌患者，將頭對頭比較RC48與研究者選擇的化療方案的療效和安全性[30] 。除了兩項注冊性研究，另有三項研究者發起的研究將分別探索RC48聯合呋喹替尼針對晚期二線胃癌患者、RC48聯合S-1針對晚期一線HER2低表達（IHC2+/ISH-）胃癌患者和RC48聯合PD-1及卡培他濱在新輔助階段的療效與安全性[24] 。
ARX788
在HER2陽性胃癌患者中具有一定潛力
ARX788同樣在胃癌中展現出巨大潛力，其由曲妥珠單抗和細胞毒性小分子藥物AS269通過非天然氨基酸定點偶聯的方式連接而成，具有較好的均質性。但藥物DAR較低，大約為2 。另外由于連接子不可裂解，并且載藥膜滲透性較差，因此ARX788不具有旁觀者效應，抗腫瘤活性可能有限[18] 。

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圖10.ARX788結構示意圖[19]
2021年3月獲得FDA授予ARX788孤兒藥資格，用于二線治療HER2陽性晚期胃癌。目前ARX788在胃癌領域開展了兩項臨床研究， Ⅰ期ACE-Gastric-01研究確定ARX788單藥的最大耐受劑量和Ⅱ期推薦劑量，并評估其抗腫瘤活性。總人群中確定的ORR為37.9% ，其中1.3mg/kg劑量組為33.3% ， 1.5mg/kg組為46.2% ， 1.7mg/kg組為28.6% 。中位隨訪10個月，中位PFS和OS分別為4.1個月和10.7個月。中位DoR為8.4個月[31] 。目前， ARX788單藥二線治療HER2陽性晚期胃癌的國際多中心、隨機、開放、陽性對照的Ⅱ/Ⅲ期ACE-Gastric-02研究（CTR20211583）正在全球范圍開展[30] 。
圖11.ARX788在HER2陽性晚期胃癌的研究匯總

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圖12.ACE-Gastric-01研究研究設計[31]
總結
目前，抗HER2治療已經是HER2陽性晚期胃癌患者的標準治療方案，以T-DXd為代表的抗HER2ADC已成為HER2陽性晚期胃癌后線治療的新方案，獲各大權威指南強力推薦。期待這些ADC更多的數據公布，為HER2陽性胃癌治療添加新曙光。