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曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？( 五 )

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瑞德西韋大家可能聽得比較多 ， 2020年 ， 我和王辰院士牽頭做了全球第一項瑞德西韋臨床實驗 ， 它的作用機制和剛才所提的主蛋白酶抑制劑不一樣 ， 它是一種具有廣譜抗RNA病毒效果的核苷類似物前體 ， 其進入細胞經磷酸化后生成的活性代謝物（remdesivirtriphosphate）可通過與病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependentRNApolymerase ， RdRp）結合而抑制病毒復制 。
曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？
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在武漢疫情時 ， 對于住院的重癥的新冠病毒感染 ， 瑞德西韋和對照組相比沒有顯著差異 ， 主要原因是納入的病例都是住院的重癥 ， 而且在當時的研究中 ， 患者從發病到入組的時間是12天 ， 抗病毒治療的時間比較晚 。
后來 ， 瑞德西韋完成了一項門診（輕/中癥）人群的臨床研究 ， 這項PINETREE試驗是針對發病7天以內門診高危人群的雙盲、安慰劑對照RCT項研究 。 高危人群定義：至少1個COVID-19重癥高危因素；試驗排除已接種疫苗的人群 。
樣本量：562；用法：3日（首日200mg ， 后續2日各100mg）；主要結局：COVID-19相關住院或死亡（隨訪時長28天）試驗組2/279（0.7%）vs對照組15/283（5.3%）p=0.008,HR0.13,95%CI[0.03-0.59]（兩組均未觀察到死亡） ， 提示了抗病毒藥物早期用藥的重要性 。 基于上述結果 ， NIH指南委員會2021年12月23日推薦在門診高危人群中可考慮使用瑞德西韋 。
曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？
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還有一項瑞德西韋對住院人群SOLIDARITY研究 ， 這是WHO發起的一項全球最大樣本的瑞德西韋住院人群RCT（N=8320） ， 瑞德西韋（10天）VS標準治療 。 總人群（所有住院患者）中未觀察到病死率獲益（remdesivir14.5%vscontrol15.6%;RR0.91[95%CI0.82–1.02],p=0.12）；入院時需要氧療（未接受機械通氣）的亞組患者觀察到顯著病死率獲益（remdesivir14.6%vscontrol16.3%;RR0.87[95%CI0.76–0.99],p=0.03） 。
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針對住院人群的meta分析發現 ， 總人群無病死率獲益 ， RR0.91(0.82-1.01)；入院時需氧但未接受機械通氣的亞組人群觀察到病死率獲益 ， RR0.85(0.75-0.96) 。
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為什么瑞德西韋對門診的患者有很好的臨床結局 ， 但對于住院患者的臨床獲益不明顯呢？主要就是因為治療的時間窗不一樣 。 剛才已經反復強調 ， 抗病毒治療一定要在感染的早期 ， 也就是發病的5～7天以內使用才有效 ， 如果超出了這樣的時間窗 ， 疾病已經進展到重癥 ， 再啟動抗病毒治療 ， 可能患者的獲益就不是很明顯 。
對瑞德西韋做個小結：高危輕/中癥人群和接受普通氧療的重癥人群中有臨床獲益；WHO指南推薦在高危輕/中癥人群和重癥（非危重癥；未接受機械通氣）的住院人群中使用瑞德西韋（弱推薦） 。
莫努匹那韋（Molnupiravir）：
這是和瑞德西韋類似的抗病毒藥物 ， 莫努匹那韋（MK4482/EIDD-2801）是一種口服核苷類似物的前體藥物 ， 抑制病毒的復制；莫努匹那韋在體內可以被轉化成核苷酸類似物β-d-N4-hydroxycytidine（NHC） ， NHC的三磷酸形式MTP與CTP和UTP的結構類似 ， 可以代替它們與RdRp結合 ， 且NHC與堿基G和A均能形成穩定的堿基對 。
當RdRp使用正鏈基因組RNA作為模板合成負鏈基因組RNA時 ， 大量的C和U被M替代 。 當使用含有M的負鏈RNA作為模板合成正鏈基因組RNA時 ， 由于G和A均可以與M配對 ， 會隨機產生大量的G→A突變和A→G突變 。 正鏈RNA產物發生突變 ， 無法形成完整的子代病毒 。
莫努匹那韋最初是在研發治療委內瑞拉馬腦炎病毒（VEEV）的治療藥物時被發現 ， 后被證明有抗流感病毒、冠狀病毒等多種RNA病毒活性 。