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曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？( 六 )

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曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？
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MOVe-OUT試驗是一項針對發病5天以內門診高危人群的雙盲、安慰劑對照RCT ， 是全球完成的第一項關于門診治療抗病毒藥物的臨床研究 ， 高危人群定義：至少1個COVID-19重癥高危因素；試驗排除已接種疫苗的人群；樣本量：1433（中期分析775）；用法：800mgbid5日；主要結局：COVID-19相關住院或死亡（隨訪時長28天） 。
結果發現 ， 和安慰劑治療組相比 ， 莫努匹那韋能夠顯著的降低新冠相關的重癥和死亡 ， 英國MHRA和美國FDA已通過Molnupiravir用于高危門診人群的緊急使用授權 。 住院III期臨床試驗（MOVe-IN試驗）入組了發病10天以內的住院患者 ， 根據第一階段結果 ， 住院患者獲益可能性較小 ， 相關試驗已終止 。
阿茲夫定：
阿茲夫定作用機制不是特別清晰 ， 臨床研究結果目前還沒有發表 。 普通型患者III期臨床試驗納入314例患者 ， 5mg/日 ， 用藥不超過14日；主要結局是臨床癥狀緩解；PPS集（n=279）7天臨床癥狀緩解率40.43%vs10.87%（P<0.001） 。
目前 ， 阿茲夫定已在國內附條件批準用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者：每次5mg ， 每日1次 ， 療程至多不超過14天；不建議在妊娠期和哺乳期使用 ， 中重度肝、腎功能損傷患者慎用 。
阿茲夫定和上述幾種抗病毒藥物比較 ， 臨床證據鏈還不是特別充足 。
小分子抗病毒藥物證據小結：
高危輕/中癥患者：奈瑪特韋/利托那韋 ， 瑞德西韋 ， 莫努匹那韋；
輕/中癥患者：Ensitrelvir；
普通型（中等嚴重程度）患者：阿茲夫定；
重癥但不需機械通氣：瑞德西韋 。
單克隆中和抗體類藥物
這是最早研發的針對新冠病毒的藥物 ， 它是大分子的蛋白類藥物 ， 通過與SARS-CoV-2直接結合 ， 阻止病毒進入細胞 。 單克隆中和抗體類藥物研發速度快 ， 從2020年末開始 ， 有多種單克隆抗體類藥物在世界范圍內被緊急授權使用 ， 包括：Bamlanivimab、Etesevimab、REGEN-COV(CasirivimabandImdevimab)、Sotrovimab、Bebtelovimab、Amubarvimab/Romlusevimab(BRII-196/BRII-198我國自主研發) 。
上市前臨床試驗對象一般為具有重癥高危因素的門診（輕癥）人群 ， 因此緊急授權使用的適應癥均為高危門診人群 ， 與小分子抗病毒藥物類似 。
但是 ， 由于SARS-CoV-2突變迅速 ， 多個單克隆抗體喪失對新突變株的中和能力 ， 緊急使用授權被撤回 ， 以美國FDA為例：Bamlanivimab的EUA（2020年11月授予）于2021年4月被撤回；Omicron(BA.1)流行后 ， FDA撤回了REGEN-COV和Bamlanivimab/Etesevimab組合療法的EUA；Omicron(BA.2)流行后 ， FDA撤回了Sotrovimab的EUA 。
曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？
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從上表可以看到 ， Omicron新亞型對中和抗體類藥物療效影響很大 ， 大量單克隆中和抗體類藥物失效 。 假病毒中和實驗中 ， BQ.1.1能夠逃逸全球目前所有獲批單克隆中和抗體 。 使用單克隆抗體類藥物需結合流行毒株的中和實驗數據 。 紅色部分代表沒有臨床使用的意義 。
已經發展為重癥、主要通過免疫病理損傷造成影響時 ， 如何治療？
首先需要對「細胞因子風暴在重癥COVID-19發病機制」進行些了解 。
曹彬教授：怎樣叫做奧密克戎感染重癥？不同階段如何用藥？
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「損傷」的本質就是細胞死亡 ， 感染造成受累細胞（包括免疫細胞）死亡 。 在這個過程中 ， 治療的目的是減少死亡的細胞數量、減少損傷；
致病微生物感染可以直接刺激骨髓 ， 主要進行髓系造血；
在這個過程中 ， G-CSF自然增多 ， 所以看到患者白細胞低時 ， 補充G-CSF可能無益 ， 甚至有害；